右美托咪定在腹腔镜结直肠癌手术后镇痛及恢复中应用的研究进展

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　　[摘要]结直肠癌是目前国内三大最常见的癌症类型之一，手术治疗仍然是结直肠癌最有效的治疗方式。随着腔镜器械的不断发展和手术技术的不断提高，腹腔镜微创手术因其具有创伤小、恢复快等优点，已被广泛应用于结直肠癌切除术中。但术后的疼痛及相关并发症的发生仍然影响着患者的术后康复。右美托咪定作为一种高度选择性的α2受体激动剂，已在结直肠癌手术围术期得到广泛应用并获益。本文就右美托咪定在结直肠癌手术后镇痛及术后恢复中的应用研究作一综述。
　　[关键词]右美托咪定;腹腔镜;结直肠癌切除术;术后镇痛及恢复
　　[中图分类号] R614          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）6（a）-0020-04
　　[Abstract] Colorectal cancer is currently one of the three most common types of cancer in China， and surgical treatment is still the most effective treatment for colorectal cancer. With the continuous development of endoscopic instruments and surgical techniques， laparoscopic minimally invasive surgery has been widely used in colorectal cancer resection because of its advantages of small trauma and rapid recovery. However， postoperative pain and related complications still affect the postoperative recovery of these patients. As a highly selective α2 agonist， Dexmedetomidine has been widely used and beneficial in the perioperative period of colorectal cancer surgery. This article reviews the application of Dexmedetomidine in postoperative analgesia and postoperative recovery of colorectal cancer.
　　[Key words] Dexmedetomidine; Laparoscopy; Colorectal cancer resection; Postoperative analgesia and recovery
　　目前，癌癥仍是全世界人类死亡的主要原因。结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是第三大最常见的癌症类型，占所有病例的10%[1]。随着腹腔镜技术的发展和成熟，其在结直肠癌根治术中的应用也日益广泛，且具有损伤小、住院时间短和恢复快等优点[2]。
　　然而，许多患者在术后仍经历疼痛、焦虑、失眠，并出现手术及麻醉相关并发症，延缓了患者麻醉、术后的恢复。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）作为一种高度选择性的α2受体激动剂，具有镇静、催眠、抗焦虑、镇痛、抑制交感反应等作用[3]，已被广泛应用于CRC手术的围术期，但关于DEX在腹腔镜下CRC切除术（laparoscopic resection of colorectal cancer，LRC）后镇痛及恢复中的应用的文献相对较少。现就DEX在该方面的应用作一综述，以期为DEX在临床上的应用提供参考。
　　围术期的疼痛管理包括术前、术中和术后的干预措施，旨在减少或消除出院前的术后疼痛[4]。术后疼痛可影响患者的早期活动，引起肺部和循环并发症，因延迟肠蠕动而影响肠功能恢复，加重焦虑，并引起躁狂、失眠和幻觉，甚至导致认知功能障碍，特别是在老年患者。当治疗不当时，疼痛也会引起心动过速、免疫抑制、儿茶酚胺增加[5]。有效的疼痛缓解有助于LRC患者的早期活动，减少术后疼痛引起的应激反应和器官功能障碍，是术后康复的先决条件[6]。
　　镇痛药物的理想特性是其能提供安全有效的镇痛而且副作用最小，多模式疼痛管理（APS）是最优选择[7]。目前临床上常用的术后镇痛方式有：术后超声引导下腹横平面（TAP）阻滞、患者自控镇痛（PCIA）等。
　　1 DEX在术后镇痛中的应用
　　1.1 DEX在TAP镇痛中的应用
　　虽然LRC与传统的开腹手术相比，具有创伤小的优点，但在腹腔镜下游离完直肠系膜后仍需在腹部行纵行切口，做结肠直肠吻合术，这一创伤必然导致患者术后的切口疼痛，并影响术后康复。
　　超声引导下的双侧TAP阻滞可为腹部手术后的切口痛提供充分的镇痛，减少静脉镇痛药用量，降低术后恶心呕吐（PONV）评分，提高康复质量[8]。LRC作为腹部手术的一种，术后的TAP阻滞同样适用于此类手术。Mishra等[9]的一项腹部手术的研究表明，TAP阻滞和手术切口局麻药浸润相比，最初均能提供明显的术后切口镇痛，而TAP阻滞作用时间更长，但TAP阻滞所致的感觉障碍在24 h后可完全消失[10]。
　　为了延长感觉阻滞的时间，各种联合用药方案已被研究并应用于临床。最近，DEX被报道与局部麻醉药联合用于腹部手术后的TAP阻滞可以增强TAP的麻醉效果[8]。Mishra等[7]在开放性下腹部手术患者的研究中，实验组将0.5 μg/kg的DEX溶于2 ml生理盐水中并加入到20 ml 0.2%罗哌卡因中行TAP阻滞，结果显示，罗哌卡因联合DEX组术后疼痛评分明显低于单纯罗哌卡因组。另一项对LRC术后的TAP阻滞研究中发现，在0.33%罗哌卡因的局麻药中加入1 μg/kg的DEX可延长镇痛时间，减轻镇痛需求，降低视觉模拟疼痛评分（VAS）[11]。 　　DEX可能通过几种机制增强了TAP阻滞的镇痛效果。首先，激活α2-肾上腺素受体的2A和2C亚型，导致脊髓去甲肾上腺素能下行途径的激活或突触前神经节点的脊髓交感神经流出减少，抑制释放C纤维递质，增加突触后角神经元的超极化[12]，增加了整个TAP的镇痛效果并延长了镇痛时间;其次，DEX可使蓝斑中可兴奋细胞超极化，引起的镇静作用减轻了患者术后焦虑和紧张的情绪，从而促进了术后的康复[13]。
　　1.2 DEX在术后PCIA中的应用
　　适当的疼痛缓解有助于LRC患者的早期活动，减少术后疼痛引起的应激反应和器官功能障碍，是术后康复的先决条件。
　　阿片类药物，特别是以吗啡为基础的PCIA中，广泛用于LRC术后的疼痛控制。为了对抗诸如恶心、呕吐、瘙痒等副作用，人们一直在寻找新的药物，或者更多关于联合用药的信息[14]。
　　临床研究表明[15]，术前、术中或术后静脉输注DEX可减少PCIA术后阿片类药物的消耗，提高PCIA的镇痛效能，证实了DEX作为联合用药的镇痛增强作用。Gao等[16]的一项多中心临床研究中，实验组使用舒芬太尼100 μg联合DEX 200 μg的PCIA方案，结果显示，DEX用于LRC术后的PCIA能减少舒芬太尼的消耗量、PCIA按压次数和镇痛泵的有效按压次数，其结果与相关文献[15，17]报道的一致，即与对照组相比，实验组恶心呕吐的发生率明显降低，这可能与舒芬太尼的剂量减少有关。另一项研究表明，在LRC的术后PCIA中，加用DEX增加了患者术后首次要求镇痛时间，并减少了术后首个24 h内吗啡的总消耗量[18]。此外，在各种内科和外科患者中，DEX已被证明能降低恶心和呕吐发生率，改善情绪并加速患者康复[19]。
　　此外，Xin等[20]采用0.04 μg/（kg·h）的DEX联合0.02 μg/（kg·h）的舒芬太尼的方案对LRC患者实施术后PCIA，结果显示，与对照组相比，此方案能显著改善患者恢复质量量表（QoR）的疼痛评分维度，而且术后VAS疼痛评分也较低。Cheng等[5]的对照试验中，评估了59例接受DEX联合用药的PCIA的LRC患者，结果显示，术后疼痛评分与对照组相比显著降低。然而，在另外一项随机调查研究中显示，术后PICA中加用DEX对接受腹部手术的患者的疼痛评分无显著影响[21]。还有一项临床研究显示，加用了DEX的PCIA，LRC术后PCIA吗啡消耗量减少而疼痛评分并未降低[22]，造成这一不同结果的原因，可能归咎于各自研究的样本量及混杂因素的不同，这就需要进一步行大样本多中心的临床研究来探讨DEX对术后疼痛评分的影响。
　　DEX对接受LRC患者的内脏和皮肤疼痛均有镇痛作用，但两者的机制不同，来自内脏的伤害性输入机制可能不同于皮肤伤害性输入，这不仅是因为中枢神经系统输入的来源不同，也因为受体水平在类型、位置和功能机制方面可能存在差异[23]。DEX对皮肤和内脏疼痛的这一镇痛作用，可以通过纳洛酮预处理逆转，表明其镇痛机制可能通过阿片系统相互作用产生[23]。研究表明，α2受体激动剂在大鼠内脏痛的结直肠扩张模型中具有镇痛作用，减少了与有害内脏刺激相关的内脏和自主心血管反应，并增加疼痛相关反应的阈值压力[24]。全身给予α2受体激动剂起到的内脏痛的镇痛机制，可能是由脊髓水平的作用所产生。
　　2 DEX对术后恢复的影响
　　增强手术后康复（ERAS）的概念是用来强调在围术期采取综合措施以加速患者的术后早期康复。EARS程序可以降低术后并发症发生率，降低住院费用，增加患者满意度[25]。研究表明，DEX在普通外科各种手术中的使用有助于患者术后早期恢复[26]。
　　焦虑是影响接受LRC患者术后恢复的主要原因之一，为了促进患者康复，术后应注意生理和心理应激治疗。在Xin等[20]的研究中，DEX对接受LRC患者的术后情绪状态有良好的影响（根据情绪QoR-15维度评估）。改善情绪状态可通过DEX对中枢神经系统的影响而引起。DEX具有抗炎作用，可能有助于改善情緒状态[27]，此外，DEX的镇痛作用也有助于缓解焦虑。有研究表明[28]，小剂量DEX输注能产生可逆镇静，轻度镇痛，减少此类患者恶心、呕吐的发生等不良反应的作用。
　　腹腔镜手术具有创伤小、恢复快等优点，然而在腹腔镜手术中使用的气腹也会损害肠功能，这与术后的高死亡率有关[29]。术中气腹对肠功能的损害可能与腹腔高压引起的氧化应激、肠黏膜缺血、缺氧有关[29]。手术过程中血压和心率的变化也会加重肠缺血再灌注（I-R）损伤。在腹腔镜手术中，肠功能受损主要表现为胃肠道传输延迟和肠道蠕动受阻，并伴有消化道细菌过度生长[30]。相关研究表明，血浆中血清二胺氧化酶（DAO）的活性是衡量肠I-R损伤的标志物[31]。与DAO一样，肠型的肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）被证明是小肠疾病缺血的敏感标志物[32]。因此，DAO和I-FABP水平可反映肠缺血再灌注损伤的程度。Chen等[30]的研究表明，DEX在LRC围术期的应用能显著降低患者术后DAO和I-FABP的表达，提示DEX可能对肠黏膜屏障功能有利。然而，需要进一步研究DEX在胃肠道功能中的作用机制。
　　对于已提倡的针对患者的个体化、多模式镇痛方式，DEX被认为是一种有前景的药物选择，这对于接受LRC患者的EARS方案可能特别重要，其中疼痛和阿片类药物消耗的减少可降低胃肠道的不良反应发生率，加快肠功能恢复，缩短住院时间[33]。在Cheung等[34]的研究中，用DEX镇静的患者有早期排气或排便;其次，已有研究表明，DEX具有抗炎作用，并且可以潜在地减轻腹腔镜手术应激或胃肠功能障碍引起的炎症;再次，术后减少了镇痛药（如阿片类药物等）的使用，可以相应减少药物相关的副作用（如抑制肠平滑肌和动力等，这可能会延迟胃肠功能的恢复）[4]。
　　综上所述，在LRC术后将DEX加入到包含阿片类药物的术后镇痛方案中，显著提高了接受LRC患者的术后QoR评分和肠道功能的恢复，同时能降低静息时的疼痛评分及术后恶心呕吐的发生率。此外，患者对早期康复过程的满意度得分较高，疼痛控制较好。Xin等[20]建议使用DEX作为LRC术后PCIA的重要辅助手段，以改善以患者为中心的QoR。 　　3小結
　　目前，DEX已广泛用于临床手术的围术期，其在LRC的应用已表现出对患者术后康复的积极作用，包括在保证合适的静息镇痛评分的前提下减少术后镇痛药物的用量，从而在增强镇痛作用的同时，降低术后恶心呕吐的发生率，并促进了肠道功能的恢复，整体提高了以患者为中心的QoR。
　　但是，DEX仍有待于更多的前瞻性大样本、多中心随机对照研究以进一步指导其在LRC的临床应用。随着研究的不断深入，DEX在LRC围术期的应用将会有更广阔的临床应用前景。
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　　（收稿日期：2018-12-19  本文編辑：任秀兰）
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