肠道菌群及其代谢产物与心力衰竭

来源:用户上传      作者:宋昱 周京敏

　　摘 要 心力衰竭是大多数心脏疾病的终末期转归。近年来的基础和临床研究显示，肠道菌群组成及其代谢产物的改变与慢性心力衰竭的发生、发展相关。因此，目前正在进行针对肠道菌群的干预措施的研究，包括调节饮食、给予益生菌或抗生素治疗、进行粪便菌群移植、使用能减少氧化三甲胺产生的药物等，以考察它们对心力衰竭不良预后的改善作用。
　　关键词 心力衰竭 肠道菌群 肠道菌群代谢产物 氧化三甲胺
　　中图分类号：R541.6； R363.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）15-0011-05
　　Relationship between gut microbiota and its metabolites and heart failure
　　SONG Yu1， 2， ZHOU Jingmin1， 2*
　　（1. Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases， Shanghai 200032， China）
　　ABSTRACT Heart failure is the end-stage of cardiovascular disease. Recent basic and clinical studies have shown that changes in intestinal flora composition and metabolites are associated with the occurrence and development of chronic heart failure. Therefore， interventions for intestinal flora are currently being studied， including dietary regulation， probiotic or antibiotic treatment， fecal flora transplantation， and the drugs that reduce trimethylamine-N-oxide production so as to investigate their improvement effects on the poor prognosis of heart failure.
　　KEy WORDS heart failure； gut microbiota； gut microbiota metabolites； trimethylamine-N-oxide
　　心力衰竭是大多数心脏疾病的终末期转归，肠道菌群已被认为与心血管疾病、尤其是心力衰竭的发生和发展有密切关联。既往研究认为，心力衰竭患者由于心输出量不足和外周循环血流的重新分配，导致其胃肠道组织血流灌注不足、肠黏膜缺血、毛细血管扩张、肠壁水肿及通透性增加，进而引起肠道菌群发生位移，肠道内的多种细菌和毒素通过受损的小肠黏膜屏障进入血液循环，诱发系统性的炎症反应和免疫反应，这与心力衰竭进展、患者营养不良及疾病晚期出现的恶病质等不良预后密切相关[1]。近年来，随着微生物代谢组学和宏基因组学的发展，肠道菌群组成及其代谢产物的改变与心力衰竭的关联得到了更深入的揭示。这些改变对宿主心血管系统的影响方式是多种多样的，既关系到宿主对疾病的易感性、预后风险，又涉及到心肌和血管的炎症、纤维化、功能失调等。本文概要介绍近年来有关肠道菌群及其代谢产物与心力衰竭关联的基础和临床研究进展。
　　1 腸道菌群组成改变与心力衰竭
　　健康人体的肠道中存在着数以万亿计的微生物，其中绝大多数可被归类为厚壁菌门和拟杆菌门[2]。在生理状态下，这些细菌参与维持人体众多的生物学功能，包括宿主代谢、神经发育、能量平衡、免疫调节、维生素的合成和降解以及维持肠道黏膜屏障的正常功能[3-4]。近年宏基因组学研究发现，健康人群的肠道菌群组成可分为以下3种优势菌群类型，即拟杆菌型、普氏菌型和瘤胃球菌型[2]，而饮食、环境暴露、药物和疾病均可导致肠道菌群组成发生改变。
　　德国学者通过16S rRNA高通量测序技术检测心力衰竭患者的排泄物后发现，与健康人群相比，心力衰竭患者肠道菌群的多样性显著减少，同时肠道中的布劳特菌属、柯林斯菌属、红蝽杆菌科、丹毒丝菌科和瘤胃球菌科等菌群的丰度显著降低，而肠杆菌科菌群的丰度却增高[5]。日本学者也通过此技术发现，心力衰竭患者直肠中真杆菌属和Dorea longicatena属（一种梭菌科）菌群的丰度很低，且与年轻患者相比，高龄患者肠道菌群中的拟杆菌门菌群占比降低而变形菌门菌群占比增高[6]。Pasini等[7]的研究亦发现，在心力衰竭患者的粪便中，弯曲杆菌、志贺菌、沙门菌和耶尔森菌等致病性菌群的丰度较健康人群大大增高，且这种差异在严重和轻中度心功能不全患者间同样存在。这些研究结果表明，在心力衰竭的病程中始终伴有肠道菌群失衡的现象，肠道菌群组成改变或许参与了心力衰竭的进展。
　　2 肠道菌群代谢产物与心力衰竭
　　近年来，肠道菌群代谢产物对心血管疾病的影响受到关注。这些代谢产物包括：①肠道菌群代谢含胆碱类食物后产生的氧化三甲胺；②短链脂肪酸；③胆汁酸；④硫化氢、氢和甲烷等小分子气体等。
　　2.1 氧化三甲胺
　　氧化三甲胺是食物中的胆碱、磷脂酰胆碱和L-肉毒碱等经肠道菌群酵解为三甲胺，后者进入肠-肝循环并在肝脏黄素单加氧酶-3的催化作用下产生的。既往研究发现，在生理状态下，氧化三甲胺参与维持细胞的渗透压平衡[8]，且还能防止蛋白质的错误折叠。氧化三甲胺对心血管疾病的影响已得到广泛研究。临床研究表明，高血浆氧化三甲胺水平预示急性冠脉综合征、糖尿病和慢性肾脏病患者发生不良预后的风险高，且这种高风险独立于传统的心血管危险因素[9-11]。Tang等[12]进行的一项共纳入720例稳定性心力衰竭患者的队列研究发现，心力衰竭患者的空腹血浆氧化三甲胺水平显著高于健康对照者（分别为5.0和3.5 μmol/L， P<0.001），且血浆氧化三甲胺水平高的患者的血浆脑利钠肽水平也可能更高（相关系数=0.23，P<0.01）。随访5年后还发现，血浆氧化三甲胺水平高的患者的全因死亡风险为氧化三甲胺水平低的患者的3.42倍（风险比=3.42， 95% CI： 2.24 ～ 5.23； P<0.001），且此风险经传统危险因素及脑利钠肽、估算的肾小球滤过率等校正后仍达1.75倍（风险比=1.75， 95% CI： 1.07 ～ 2.86； P<0.05）。另一项关于氧化三甲胺与慢性心力衰竭关联的队列研究发现，心功能越差的心力衰竭患者的血浆氧化三甲胺水平越高，且缺血性心力衰竭患者的血浆氧化三甲胺水平高于稳定性冠心病和非缺血性心力衰竭患者[13]。Cox风险比例模型分析发现，约50%的高血浆氧化三甲胺水平心力衰竭患者在5.2年的随访期中发生了死亡或心脏移植等不良预后事件（风险比=2.24， 95% CI： 1.28 ～ 3.92； P<0.005）。最近一项对急性心力衰竭患者的研究也发现，高血浆氧化三甲胺水平（>5.6 μmol/L）患者1年内发生不良预后事件的风险高于低血浆氧化三甲胺水平（<5.6 μmol/L）患者（比值比=1.61， 95% CI： 1.17 ～ 2.20； P=0.004），且血浆氧化三甲胺水平可作为一种独立预测因子预测患者1年内发生全因死亡或再住院的风险[14]。 　　关于氧化三甲胺对心力衰竭影响的机制也正趋明确。体外研究显示，给予氧化三甲胺刺激后，内皮细胞的增殖、迁移能力均受损，细胞衰老现象加重；氧化三甲胺可通过刺激内皮细胞分泌NLRP3炎症小体，激活丝裂原活化的蛋白激酶-核因子κB信号传导通路，促进白细胞介素-6、α-肿瘤坏死因子等炎性因子的分泌，并诱导巨噬细胞黏附于内皮细胞上等，由此加重血管的炎症反应[15-18]。内皮功能的紊乱会导致重要舒血管因子如一氧化氮的释放减少、血管阻力增加，这是心力衰竭发生的重要病理学机制之一[19]。氧化三甲胺还可通过影响细胞内的钙调控而使心肌收缩功能受损，并出现糖原和脂褐素沉积等代谢失调的典型表现[20]。动物模型研究观察到，胆碱或氧化三甲胺喂养会加重主动脉缩窄术后大鼠的心功能不全，且与正常饮食喂养的主动脉缩窄术后大鼠相比，这些大鼠的左心室射血分数（left ventricular ejection fractions， LVEF）更低，而血浆脑利钠肽水平更高，心肌纤维化程度更严重[21]。氧化三甲胺还可促进心肌分泌α-肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β和白细胞介素-10等炎性因子，并能减弱运动相关的心肌保护作用[22-23]。不过，尽管关于氧化三甲胺的研究越来越多，但迄今尚无其受体的研究报告。因此，找到氧化三甲胺的受体是未来肠道菌群相关研究的一个重要方向。
　　2.2 短链脂肪酸和胆汁酸
　　短链脂肪酸主要由食物中的纤维素、抗性淀粉和低聚糖等碳水化合物经肠道菌群酵解所产生，除可直接作为肠黏膜细胞的能量来源外，近年研究还发现能抑制肠道的炎症反应[24-25]。既往研究显示，短链脂肪酸可通过与G蛋白偶联受体作用来影响肾素的分泌和血压调控，而自发性高血压大鼠模型存在肠道菌群组成改变现象，尤其是产短链脂肪酸的菌群占比降低[26-27]。另有研究显示，短链脂肪酸还可提高胰岛素的敏感性，调节脂肪和肌肉的能量代谢，在糖尿病、肥胖的发展过程中起着重要作用[28]，而控制好高血压、糖尿病、肥胖这三大高危因素，心力衰竭的发生风险将大大降低。
　　胆固醇在肝脏被代谢为胆汁酸，后者会经肠-肝循环进入肠道，通过减少特定菌群的数量来改变肠道菌群的组成[29]。胆汁酸的受体为法尼醇X受体和G蛋白偶联受体-5，它们在调控脂肪酸氧化、抑制炎性因子分泌方面起着重要作用[30]。关于胆汁酸对心力衰竭影响的研究较少。一项研究显示，慢性心力衰竭患者血浆中的初级胆汁酸水平降低，而某些次级胆汁酸水平升高[31]。有些胆汁酸已被证实能降低心肌收缩力，即具有心肌毒性作用[32]。
　　2.3 硫化氢、氢和甲烷
　　人体内的硫化氢由肠道中的硫酸盐还原菌和厌氧菌群所产生。近年研究发现，硫化氢参与调控循环系统的多种生理功能。对高血压大鼠模型，给予硫化氢干预可降低大鼠的平均动脉压和心率[33]。对心力衰竭小鼠模型的研究发现，心力衰竭小鼠血液中的硫化氢水平显著低于非心力衰竭小鼠，但给予外源性硫化氢治疗则可通过激活内皮型一氧化氮合酶-一氧化氮信号传导通路而减轻氧化应激和线粒体功能紊乱，并诱导血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子的分泌来促进血管新生，减轻心肌纤维化，具有心功能保护作用[34-35]。Zhou等[36]进行的体外研究发现，硫化氢可通过激活血管内皮生长因子受体-2-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号传导通路来促进血管新生。
　　氢是肠道内的主要气体组分，主要来源于食物的酵解，而人体内的甲烷来源于肠道中的产甲烷菌，其可利用氢作为供电子体来还原二氧化碳并产生甲烷。呼气试验发现，30% ～ 60%的健康人体会产生甲烷。既往研究认为，呼气试验测得的氢和甲烷的丰度与便秘、腹泻和肠易激综合征等消化道疾病相关，并可用来判断患者是否存在小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）现象[37-38]。一项最新研究显示，SIBO与慢性心力衰竭患者的不良预后相关，且伴有SIBO的心力衰竭患者的血清白细胞介素-1β、白细胞介素-10和α-肿瘤坏死因子等炎性因子水平也显著增高，表明心力衰竭患者的SIBO可能与炎症激活相关[39]。有研究显示，体内产甲烷菌增多与糖尿病、肥胖的发生和发展相关[40]；但另有研究报告，甲烷可减轻缺血再灌注动物模型的氧化应激和炎症反应[41]。也有研究显示，氢可通过减轻内质网应激、减少细胞自噬等机制对药物损伤和缺血再灌注的心肌產生保护作用[42]。总的来说，关于硫化氢、氢和甲烷对心力衰竭的影响，还有待进行更多的基础和临床研究来予以明确。
　　3 肠道菌群组成及其代谢产物的检测方法
　　目前主要通过采集粪便来检测心力衰竭患者的肠道菌群组成，即先提取粪便溶液上清液中的RNA或DNA，然后应用以聚合酶链式反应为基础的微生物组学技术、特别是16S rRNA/DNA测序和宏基因组学测序技术进行检测。16S rRNA/DNA在微生物中有很高的保守性和特异性，通过16S rRNA/DNA测序可简便、快速地了解样本中菌群组成的差异和多样性情况[43]，而心力衰竭患者往往存在肠道菌群多样性减少、有害菌群丰度增高的现象[5， 7]。宏基因组学测序是一种先提取环境中所有微生物的DNA、然后进行高通量测序和生物信息学分析的测序方法，对了解微生物群落组成及其代谢功能、发现新的微生物种属和基因具有重要价值。一项研究提示，联合应用微生物组学和代谢组学技术分析有助于更深入地了解心血管疾病的病理学机制[44]。Cui等[45]应用宏基因组学和代谢组学技术分析、比较了慢性心力衰竭患者与健康对照者粪便和血浆中的菌群及其代谢产物组成，发现心力衰竭患者粪便中的普拉梭菌减少而活泼瘤胃球菌增多、保护性代谢产物丁酸盐减少而有害性代谢产物氧化三甲胺增多，这些改变与心力衰竭患者的肠道菌群失衡有关。
　　SIBO是指远端肠道内的菌群移位进入小肠，导致小肠内的厌氧菌过度生长、菌群组成发生改变，临床表现主要包括腹痛、腹胀和腹泻或便秘等。SIBO诊断的金标准是在内镜下吸取空肠近段的小肠液进行细菌培养，以菌落计数>1×105 CFU/ml为SIBO阳性，但这是一种有创检查。近年来，检测氢和甲烷的呼气试验以其无创、简便的特点，开始在临床上被用于SIBO诊断[46]。根据最新研究结果，在进行检测氢的呼气试验中，若患者空腹氢丰度基础值≥0.002%或90 min内氢丰度较基础值升高≥0.002个百分点，判断试验结果为阳性；在进行检测甲烷的呼气试验中，若任意检测时间点患者的甲烷丰度≥0.001%，判断试验结果为阳性。患者的检测氢或甲烷的呼气试验结果为阳性，即可诊断其为SIBO阳性。呼气试验可用于诊断SIBO和肠道菌群失衡，临床应用渐趋广泛[46-47]。 　　4 针对肠道菌群的干预措施
　　越来越多的研究显示，改变肠道菌群组成及其代谢模式有助于降低心力衰竭患者发生不良预后的风险。不过，由于肠道菌群的多样性和个体差异，针对肠道菌群进行有效干预实际非常困难，具体措施可主要分为如下两个方面：
　　1）通过饮食干预，抗生素、益生菌治疗或粪便菌群移植来改变肠道菌群组成 饮食是人体的最大环境暴露因素，短时间内的饮食结构改变即能影响肠道菌群组成及其代谢模式。Marques等[48]的研究发现，给予富含纤维的饮食并补充乙酸盐可改善心力衰竭大鼠模型肠道内的菌群组成，使之产乙酸菌群增加，同时心肌肥大和纤维化程度减轻、血压降低，心功能获得改善。抗生素治疗可直接改变肠道菌群组成，但因可能存在对肠道菌群的非特异性影响，临床应用受到限制。一项动物研究发现，万古霉素治疗后的大鼠的心肌梗死面积较小[49]。与抗生素治疗相比，适当服用益生菌可仅增加特定菌群的数量而改变肠道菌群组成，进而对宿主产生有益影响。一项随机、对照临床研究显示，与安慰剂组患者相比，慢性收缩性心力衰竭患者服用布拉酵母治疗3个月后，LVEF等心功能指标值获得显著改善，且血清高敏C-反应蛋白、胆固醇和尿酸等水平也均有不同程度的降低[50]。对心力衰竭大鼠模型的研究亦发现，给予鼠李糖乳杆菌GR-1干预可显著改善LVEF、减轻心肌肥大程度[51]。这些研究结果均显示，益生菌有辅助治疗心力衰竭的潜力，但能否改善患者的远期预后，尚需得到更多临床研究的确认。粪便菌群移植可恢复肠道菌群的平衡及其功能，已被用于肥胖和一些肠道疾病的治疗。在心力衰竭治疗方面，若移植产氧化三甲胺能力低的肠道菌群来改变心力衰竭患者肠道菌群的组成，就可降低其体内的氧化三甲胺水平，进而改善患者的预后。不过，该方法存在内毒素和感染转移风险。对此，有研究者指出，只移植有益菌群而非簡单地移植粪便菌群或许更为合理[52]。
　　2）通过改变肠道菌群的代谢模式来减少氧化三甲胺等有害代谢产物的产生 3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol， DMB）是一种存在于橄榄油、葡萄籽油中的天然化合物，其能特异性地抑制肠道中产三甲胺菌群，从而减少三甲胺产生，降低体内氧化三甲胺水平。一项动物研究显示，DMB治疗可减轻心力衰竭小鼠的心肌纤维化程度，并有保护心功能作用[22， 53]。Chen等[54]的研究显示，葡萄酒中含有的一种抗氧化剂白藜芦醇能重塑肠道菌群组成，由此减少三甲胺和氧化三甲胺的产生。这或许也可解释为何习惯地中海饮食方式（橄榄油、水果、鱼和红葡萄酒的饮食量较多，而红肉等富含胆碱、肉碱类食物的摄食量较少）的人群体内氧化三甲胺水平和心血管疾病发病率均较低的现象[55]。
　　5 结语
　　肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭的影响方式主要有两种：一种是过去认为的心力衰竭会导致肠道充血、水肿，使得肠壁通透性增加、细菌内毒素等进入血流循环，最终引发系统性的炎症和免疫反应；另一种是近年来发现的肠道菌群组成及其代谢产物的改变所引发的系统性炎症和神经激素系统失衡。针对肠道菌群的心力衰竭治疗策略具有一定的研究价值。对肠道菌群及其代谢产物与心力衰竭关联的深入认识可为心力衰竭治疗提供更多的思路。
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