多囊卵巢综合征的规范化诊治

来源:用户上传      作者:管海云 张炜

　　摘 要 多囊卵巢综合征是育龄妇女最常见的生殖内分泌紊乱及代谢失调综合征。该病的发病率高达5% ～ 10%，主要临床表现为月经失调、高雄激素血症、肥胖和不孕等，并可导致子宫内膜癌、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病等远期并发症，影响患者余生的健康。对多囊卵巢综合征的治疗多采取对症治疗，其中生活方式干预是首选治疗方法，治疗药物则主要有复方口服避孕药、二甲双胍等，目的是控制疾病症状、改善患者的生活质量和预防远期并发症。
　　关键词 多囊卵巢综合征 诊断 治疗
　　中图分类号：R711.75 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）21-0003-04
　　Standardized diagnosis and treatment of polycyst ovary syndrome
　　GUAN Haiyun， ZHANG Wei*（Department of Reproductive Endocrinology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT Polycystic ovary syndrome （PCOS） is a common endocrine and metabolic disorder in reproductiveaged women and its prevalence can reach to about 5%-10%. The clinical manifestation include irregular menstrual cycles， hyperandrogenism symptoms， obesity， insulin resistance， infertility and so on and it may cause long-term complications such as endometrial cancer， diabetes， metabolic syndrome and cardiovascular disease and affect the health of the rest of the patient’s life. Symptomatic treatment is usually adopted for the treatment of PCOS， in which lifestyle intervention is the preferred treatment and the drugs for its treatment are mainly compound oral contraceptives， metformin and so on. The goal of such therapies is to control symptoms， improve patients’ quality of life and prevent long-term complications.
　　KEy WORDS polycystic ovary syndrome； diagnosis； treatment
　　多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育龄妇女常见的生殖内分泌紊乱及代谢失调综合征[1]，1935年由Stein和Leventhal首次报告[2]。该病的发病率高达5% ～ 10%，但发病机制目前还不清楚，且临床表现呈高度异质性[3]。PCOS的主要临床表现为月经失调、高雄激素血症、肥胖和不孕等，其可导致很多远期并发症，如子宫内膜癌、糖尿病、代謝综合征和心血管疾病等，影响患者余生的健康。因此，对PCOS的诊断和治疗需规范化，更需长期管理[4]。
　　1 流行病学
　　2 病原学
　　PCOS的发病机制目前还不清楚，估计与遗传因素和环境因素关系密切，同时涉及内分泌、代谢和免疫系统的复杂调控网络，表现出有一定程度的家族集聚性，可能是遗传因素和环境因素交互作用的结果[7]。
　　3 临床表现及体征
　　1）排卵障碍、月经失调和远期并发症
　　①月经失调 由于很少甚至无排卵，PCOS患者常有排卵障碍性子宫异常出血的症状，且周期不规律，多数为月经稀发或闭经，少数为月经频发，大多数患者月经初潮后2 ～ 4年仍不能建立规律月经。PCOS患者的排卵障碍表现为很少甚至无排卵。
　　②子宫内膜癌 PCOS患者由于长期无排卵，子宫内膜缺乏孕激素的保护，子宫内膜增生病变和子宫内膜癌的发生率为健康育龄妇女的2 ～ 6倍[8]。
　　2）高雄激素血症
　　①多毛 PCOS患者的多毛主要表现为阴毛增多且呈男性型分布，同时其上唇、下颌、胸背部、下腹部和大腿内侧均可出现较粗的体毛。对中国PCOS患者，改良的Ferriman-Gallwey评分系统评分>4分即提示为多毛[5]。
　　②痤疮 PCOS患者的痤疮发生率为25% ～ 35%[1]，表现为粉刺、丘疹、脓疱和结节，痤疮好发于面部中下1/3部位，常伴有明显的毛孔粗糙、皮脂溢出现象。
　　③脱发 PCOS患者的脱发类型为雄激素源性脱发，前额两侧头发变纤细、稀疏，并逐渐向头顶延伸，前额发际线一般不后移。
　　3）代谢紊乱
　　①肥胖 PCOS患者的肥胖类型主要是腹型肥胖，国外报告的发生率为50% ～ 60%[1]，我国报告的发生率为34.1% ～ 43.3%[6]。 　　②黑棘皮征 这是胰岛素抵抗的一种临床表现，表现为皮肤皱褶处如后颈部、腋下、大腿根部等皮肤绒毛状角化过度和灰棕色色素沉着。
　　③胰岛素抵抗和糖代谢紊乱 PCOS患者的胰岛素抵抗发生率高达40% ～ 70%，糖耐量受损比例为20% ～ 40%，糖尿病发生率为10%左右[9]。
　　④脂代谢紊乱 PCOS患者的脂代谢紊乱发生率达70%左右，主要表现为低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯水平升高。
　　4）不孕不育
　　50% ～ 80%的PCOS患者不孕，75%左右的排卵障碍性不孕是由PCOS导致的。此外，PCOS患者妊娠后的自然流产率为20% ～ 25%，远高于健康育龄妇女的10%。
　　5）妊娠并发症
　　PCOS患者在孕期中的糖尿病、高血压和先兆子痫发生率明显增高，较健康育龄妇女高1 ～ 2倍，可能导致胎盘功能不全、流产、胎儿先天畸形、早产和死产，同时首次剖宫产率提高、新生儿并发症增多[10]。
　　4 诊断及鉴别诊断
　　由于PCOS的临床表现有高度异质性，其诊断标准一直无法统一，现有的诊断标准包括1993年的NIH标准、2003年的鹿特丹共识标准以及高雄激素水平和PCOS学会标准等。由于不同种族的PCOS患者的临床特异性有所不同，因此，根据我国的临床研究结果，中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制定并于2018年发布了《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[11]。
　　1）PCOS的诊断
　　①疑似PCOS 月经稀发或闭经、或不规则子宫出血是诊断为疑似PCOS的必需条件。此外，还须符合下列2项中的1项：有高雄激素水平的临床表现或罹患高雄激素血症；超声检查提示为多囊卵巢。
　　②确诊PCOS 对疑似PCOS，逐一排除其他可能引起高雄激素水平的疾病和导致排卵障碍的疾病后才能最终确诊为PCOS。
　　③排除疾病 排除其他相关疾病是确诊PCOS的重要条件。应排除的疾病包括高催乳素血症、卵巢早衰/中枢性闭经、甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症、先天性非典型肾上腺皮质增生、皮质醇增多症和分泌雄激素的卵巢肿瘤等。
　　2）青春期女性PCOS的诊断
　　青春期女性的下丘脑—垂体—卵巢轴不成熟，>80%的青春期女性在月经初潮后2 ～ 4年内月经失调，同时因青春期女性处于肾上腺功能亢进期，多有高雄激素水平的临床表现。此外，月经初潮后8年内，多数女性表现为超声检查下的多囊卵巢。因此，2018年发表的澳大利亚推荐[12]指出，对月经初潮后8年内的女性，超声检查提示的多囊卵巢不应作为PCOS诊断的依据。
　　5 治疗
　　由于PCOS的病因及发病机制尚不清楚，目前对该病还无根治方法，所有的治疗方法都是对症处理，具体治疗方案需根据患者的年龄、治疗需求和疾病的特异性表现等来制定。PCOS的治疗方法主要包括生活方式干预、降雄激素水平治疗、月经周期调整、代谢紊乱的治疗和不孕患者的排卵诱导等[11-12]。
　　5.1 对无生育要求患者的治疗
　　1）生活方式干预
　　生活方式干预包括运动和饮食、行为干预，目的是：对非肥胖患者，减少体脂量，改善体脂比例；对肥胖患者，减轻体重，改善代谢紊乱状况。
　　①运动 非肥胖的PCOS患者，每天进行中等强度的运动30 ～ 60 min，每周运动时间应>150 min；肥胖的PCOS患者，每天进行中等或以上强度的运动，每周运动时间应>250 min。
　　②饮食干预 主要是减少能量摄入，通过使能量摄入小于能量消耗，达到减重、改善代谢紊乱状况的目的。
　　③行为干预 纠正不良的生活习惯，戒烟、限酒；对有焦虑、抑郁等不良情绪的患者，还应进行心理干预。
　　2）高雄激素血症的治疗
　　对有高雄激素水平临床表现或相关生化检测结果异常的PCOS患者，可通过药物降低雄激素水平，具体药物包括复方口服避孕药（combined oral contraceptives， COC）、肾上腺皮质激素和螺内酯等，首选药物是COC。
　　①COC 对青春期和育龄期PCOS患者，COC都是高雄激素血症及有高雄激素水平临床表现的首选治疗药物。COC治疗痤疮一般需3 ～ 6个月才可见效，治疗多毛则需6 ～ 9个月方会显效。对COC治疗无效的痤疮，需到皮肤科就诊，接受相关的局部用药治疗或物理治疗。不过，由于PCOS患者多数肥胖且代谢紊乱，使用COC治疗前必须排除WHO制定的COC使用禁忌证。
　　②螺内酯 螺内酯适用于COC治疗效果不佳或存在COC使用禁忌、或不能耐受COC治疗的高雄激素血症患者，治疗剂量为60 ～ 100 mg/d。
　　③肾上腺皮质激素 部分PCOS患者伴有肾上腺来源的雄激素水平增高，可通过地塞米松等降低雄激素水平。
　　3）月经失调的治疗
　　PCOS患者多数月经稀发或闭经，少数月经频发。为保护子宫内膜、预防子宫内膜增生性病变和癌变，需维持PCOS患者每年至少有>6次的月经来潮，调整月经周期的方法包括使用COC和孕激素。其中，对高雄激素水平患者，调整月经周期可使用COC；对雄激素水平不太高的患者，可在后半月经周期使用孕激素治疗；对长期闭经、子宫内膜薄的患者，可使用雌、孕激素序贯治疗。
　　4）代谢紊乱的治疗
　　代谢紊乱是PCOS患者的主要临床表现之一，特别是胰岛素抵抗、肥胖等。
　　①胰岛素抵抗 二甲双胍是目前治疗PCOS患者胰岛素抵抗或糖耐量异常的首选药物。该药可通过减轻肝脏及外周组织的胰岛素抵抗、抑制肝脏糖异生和糖原分解、增加外周组织对葡萄糖的利用，减轻高胰岛素血症。二甲双胍治疗应以小剂量开始，逐渐加量，对非肥胖和肥胖患者的推荐剂量分别为1 ～ 1.5和2 ～ 2.5 g/d。若患者对二甲双胍不敏感，也可选用其他种类的胰岛素增敏剂如吡格列酮等或新型降血糖藥如α-葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖等。 　　②肥胖 PCOS患者的肥胖率>50%。对肥胖，主要控制方法是生活方式干预，同时也可使用二甲双胍和减肥药奥利司他治疗。对经生活方式干预和二甲双胍治疗、但体重下降幅度<5%的患者，应改用或再联用奥利司他治疗[13]。若经生活方式干预和药物治疗仍不能有效控制患者的体重，可考虑进行减重手术治疗。
　　5.2 对有生育要求患者的治疗
　　对有生育要求的PCOS患者，孕前应进行激素、代谢和肝、肾功能等生化指标值的检测，以评估其性激素紊乱和代谢紊乱的程度，帮助制定助孕治疗方案，后者包括助孕前的预治疗、促排卵治疗和排卵后的黄体支持治疗等。
　　1）孕前预治疗
　　肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素水平等是影响PCOS患者正常排卵的主要因素。若备孕的PCOS患者存在这些临床表现，应通过生活方式干预和二甲双胍治疗控制代谢紊乱和肥胖，并通过COC治疗控制高雄激素水平。有研究报告，减重5% ～ 10%可使>70%的PCOS患者恢复排卵；使用二甲双胍治疗也可使部分PCOS患者恢复排卵[14]。孕前预治疗对PCOS患者的妊娠健康有益，并能减少她们的妊娠并发症发生率[14]。
　　2）促排卵治疗
　　预治疗可使部分PCOS患者恢复排卵并受孕，未排卵的患者则需接受促排卵治疗。促排卵治疗药物包括枸橼酸氯米芬、来曲唑、人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin， HMG）等，其中枸橼酸氯米芬和来曲唑是一线用药，但来曲唑的临床地位日趋凸显，其促排卵治疗的妊娠成功率及其结局明显更优[15]。若患者对一线用药治疗不敏感，可再选用HMG或促卵泡素等二线用药治疗。促排卵治疗需定期对患者进行超声检查和激素水平检测。对没有条件进行卵泡检测的患者，可选用卵巢打孔术，打孔术后部分患者可恢复排卵并受孕，但该方法对肥胖患者的疗效不佳。
　　试管婴儿是PCOS患者妊娠的又一选择。对经促排卵治疗>6次未孕或同时存在男方因素、输卵管因素、染色体/基因异常等的不孕患者，可选择试管婴儿助孕。
　　6 結语
　　PCOS是慢性疾病，影响患者余生的健康，需予以长期管理。PCOS的诊断除需符合诊断标准外，还须排除相关疾病才能确诊。PCOS的治疗主要是对症处理，应根据患者的年龄、生育要求和特异性临床表现制定个体化的治疗方案，以达到控制疾病和预防远期并发症的目的。
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