多囊卵巢综合征患者不孕治疗的研究进展

来源:用户上传      作者:王荣敏 夏和霞 张炜

　　摘 要 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是导致妇女排卵障碍性不孕的最常见原因。对超重或肥胖的PCOS患者的不孕治疗，首选治疗方案是生活方式干预。二线治疗方案是促排卵治疗，其中一线用药为枸橼酸氯米芬和来曲唑，二线用药和方法包括促性腺激素、二甲双胍和腹腔镜下卵巢打孔术。辅助生殖技术适用于合并其他不孕因素的妇女，也是PCOS患者不孕治疗的三线治疗方案。
　　关键词 多囊卵巢综合征 不孕 促排卵 生活方式干预
　　中图分类号：R711.6； R711.75 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）21-0011-06
　　Research program in the treatment of infertility in polycystic ovary syndrome
　　WANG Rongmin1， XIA Hexia2， 3， ZHANG Wei2， 3*（1. Department of Gynecology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China； 2. Department of Reproductive Endocrinology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China； 3. Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT Polycystic ovary syndrome （PCOS） is the most common cause of anovulatory infertility. Lifestyle change is considered to be the first-line treatment for the management of infertile anovulatory PCOS women who are overweight or obese and the second-line treatment is ovulation induction， in which clomiphene citrate and letrozole are included for the first-line medication while gonadotrophins and metformin or laparoscopic ovarian surgery are included for the second-line medication and therapy. Assisted reproductive technology is recommended either as a third-line treatment or in the presence of other infertility factors.
　　KEy WORDS polycystic ovary syndrome； infertility； ovulation induction； lifestyle change
　　多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育龄期妇女的最常见内分泌疾患，发病率达6% ～ 10%[1]，是一种以生殖功能障碍、内分泌异常和代谢紊乱为特征的临床综合征。PCOS也是导致妇女排卵障碍性不孕的最常见原因，约90%的PCOS患者伴有不孕，排卵障碍性不孕妇女中有80%由PCOS引起[2]。PCOS患者中约40%合并肥胖[3]，肥胖会与PCOS患者的内分泌异常相互作用，提高PCOS患者的不孕不育风险，并影响助孕治疗结局，提高妊娠合并症和远期并发症的发生风险。本文就PCOS患者不孕治疗的最新研究进展作一概要介绍。
　　1 控制体重
　　妇女孕前体重对自然受孕和辅助生殖治疗结局均有影响。妇女肥胖可引发一系列的生殖问题，如无排卵、不孕、流产、妊娠相关并发症（子痫前期、妊娠期糖尿病等），同时也会给不孕治疗带来一些棘手的问题，如对促排卵治疗无反应等。英国生育学会建议，接受不孕治疗的妇女应先将自己的体质指数控制至<35 kg/m2，其中年龄<37岁的妇女的体质指数应控制至<30 kg/m2[4]。PCOS患者在体重迅速增加时，月经稀发、排卵障碍的临床表现往往更为明显。研究发现，肥胖妇女在孕前即使只有很小幅度的体重下降都能显著改善妊娠结局，体重下降5% ～ 10%有助于调整月经周期和恢复排卵[5]，并推荐在6个月内达到此减重目标[6]。通过饮食和运动干预成功减重的PCOS患者，其自然受孕率、辅助生殖治疗的受孕率和活产率均显著提高。不过，在关于通过生活方式干预改善PCOS患者的不孕现象方面，现仍缺乏高质量的循证医学证据，所见主要是大量的小样本量非对照研究数据[5]。有研究认为，生活方式干预对恢复PCOS患者的自然排卵的作用有限[7-8]。最新发表的一项荟萃分析结果则显示，与药物治疗相比，接受饮食干预的PCOS患者的妊娠率和活产率更高，在排卵率、月经周期恢复和流产率方面也没有显著差异[7]。Oberg等[8]进行了一项随机、对照研究，共纳入68例体质指数≥27 kg/m2的PCOS患者，结果显示生活方式干预可使患者的体重显著下降，月经周期的规律性显著改善，但排卵率没有显著变化。
　　1.1 生活方式干预
　　PCOS患者中有40% ～ 50%合并超重[9]，生活方式干预是她们不孕治疗的首选治疗方案，其内容主要包括：①合理安排饮食。控制总能量摄入和调整饮食结构很关键。为减轻体重，超重患者须每天维持30%或500 ～ 750 kcal的能量负平衡，具体数值应个体化[6]。尽量选用低糖、低脂和高纤维饮食，以不饱和脂肪酸替代饱和脂肪酸，蛋白摄入以植物蛋白、乳清蛋白为主，同时应摄入丰富的维生素、矿物质和饮食纤维，尽量减少吸烟、饮酒和喝咖啡（可能有生殖毒性），并避免夜间加餐等不良饮食习惯。②优化日常行为模式。尽量保证生活作息规律，睡眠充足，减少熬夜，增加运动。叶酸、维生素D缺乏也会影响受孕以及妊娠结局。对有生育需求的患者，需进行相关的孕前评估，并给出指导意见。③适当运动。关于运动的形式、强度和时间还无一致意见。WHO建议，应每周累计运动≥150 min，其中90 min为中、高强度运动[5]。适量的有氧运动可有效改善患者的胰岛素抵抗状况，降低雄激素水平，调节下丘脑—垂体—卵巢轴功能，恢复自然排卵。运动方案的制定应遵循具体、可测量、可实现、目标明确和有截至期限的原则。也有研究者提出，高强度的间歇性训练同样适用于PCOS患者[10]，但缺乏大样本量的随机、对照研究数据的支持。 　　对肥胖（尤其是体质指数>40 kg/m2）的PCOS患者的不孕治疗，首选治疗方案是通过饮食、运动干预和药物、手术治疗减重[5]。体质指数<24 kg/m2的患者也需通过运动或减少能量摄入来控制体重增加。不孕妇女多还伴有社会心理障碍，应同时给予心理健康指导。对 PCOS患者，生活方式干预不仅有利于控制体重、改善代谢指标值、恢复排卵和改善妊娠结局，还可改善疾病症状和降低远期并发症的发生风险。不过，亦有研究提示，通过生活方式干预改善PCOS患者妊娠率的作用会随患者年龄增长而显著降低，这在>36岁的患者人群中更为明显[11]。因此，对高龄PCOS患者的不孕治疗，应在综合考虑生活方式干预所需的时间和患者的卵巢储备功能、不孕时间、妊娠风险以及影响其减重的相关因素后制定个体化的治疗方案。
　　1.2 药物减重治疗
　　1.2.1 奥利司他
　　奥利司他为脂酶抑制剂，可强力和选择性地抑制胃脂酶和胰脂酶（对其他消化酶和磷脂酶等没有影响），有效减少脂肪吸收，从而减轻体重。研究显示，对PCOS伴超重或肥胖的患者，使用奥利司他或再联用炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）、或二甲双胍治疗均可显著减轻患者的体重，并改善患者的高雄激素水平、脂质代谢和胰岛素抵抗状况，奥利司他治疗在改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平和减轻体重方面的效果似与二甲双胍相当[12]。我国的PCOS诊治内分泌专家共识[13]指出，对PCOS伴肥胖和脂肪肝的患者，若生活方式干预效果不佳时，应尽早使用药物治疗；对体重下降幅度<5%的患者，建议联用或改用奥利司他治疗。
　　1.2.2 二甲双胍
　　我国的PCOS诊治内分泌专家共识[13]推荐，对育龄期非孕期合并糖耐量异常的PCOS患者，无论其是否肥胖，均应使用二甲双胍治疗。PCOS伴肥胖和脂肪肝的患者在通过生活方式干预效果不佳时，应尽早使用药物治疗，其中对非孕期患者，推荐使用二甲双胍治疗，体重下降幅度应达到≥5%；对备孕患者，建议用药至确诊妊娠。需指出的是，尽管有研究提示二甲双胍有减轻体重的作用，但缺乏大样本量的随机、对照研究数据的支持[14]。Tang等[15]进行了一项大样本量的前瞻性双盲、对照研究，共纳入143例平均体质指数为38 kg/m2的无排卵PCOS患者，她们均每天减少500 kcal的能量摄入。结果发现，还同时使用二甲双胍（2次/d、850 mg/次）治疗患者的体重下降幅度与未用药组患者没有显著差异（分别为4.41%和3.98%， P=0.554）。
　　1.3 减重手术治疗
　　对经生活方式干预、辅助药物治疗减重效果均欠佳的严重肥胖PCOS患者，可考虑进行减重手术治疗，常用术式包括胃旁路术、胃束带术和袖状胃切除术等。但因种族不同、饮食习惯差异等，国内、外的减重手术指征并不一致。英国皇家妇产科医师学会科学咨询委员会认为，对体质指数>35 kg/m2、有肥胖相关并发症且保守治疗无效的患者，可考虑进行减重手术治疗[16]。我国则推荐，对体质指数>32 kg/m2或虽体质指数为28 ～ 32 kg/m2、但还存在≥2个其他代谢综合征组分或合并症（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血症、PCOS、肾功能异常等）的患者，可进行减重手术治疗[17]。对有生育需求的PCOS患者，应避免在减重手术后6 ～ 12个月内或体重快速下降期间妊娠[5]。已知减重手术的并发症包括吸收障碍、进食障碍和心理疾患，但减重手术对生育力和孕期营养有无不良影响目前尚不明确。对有减重手术史的妇女，建议孕期补充营养素。
　　国内、外关于减重手术后的随访研究较少。Shekelle等[18]的研究显示，89%的月经不规则的肥胖患者通过减重手术恢复了正常月经周期。Milone等[19]指出，减重手术治疗可改善合并不孕的肥胖患者的卵子和胚胎质量，提高她们的妊娠率和活产率，但相关研究数量极其有限且证据不足。因此，对有手术指征的肥胖PCOS患者方可考虑进行减重手术治疗，同时还需综合考虑手术费用、风险、延误的妊娠时机和减重手術可能带来的弊处等。
　　2 药物促排卵治疗
　　2.1 枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate， CC）
　　CC是一种选择性雌激素受体调节剂，自1967年起即被用作一线促排卵药物[20]，常规用法是：患者于月经来潮或撤退性出血的第2 ～ 5天开始用药，起始剂量为50 mg/d（若对卵巢刺激过大可减量至25 mg/d），共治疗5 d；如没有排卵，可在此后每月经周期增加用药剂量50 mg/d，直至150 mg/d。患者使用CC 150 mg/d治疗仍没有排卵，被认为存在CC抵抗。建议单用CC治疗不要>6个月经周期。若患者经6个月经周期的CC治疗还没有排卵，则认为CC促排卵治疗失败，常见于合并肥胖、胰岛素抵抗或高雄激素血症的患者[21]。CC治疗患者的排卵率为60% ～ 85%，6个月经周期治疗的累积妊娠率为30% ～ 50%，多胎妊娠率为5% ～ 7%[22]。
　　2.2 芳香化酶抑制剂
　　2001年Mitwally等[23]首次提出芳香化酶抑制剂可用于促排卵治疗。2018年发布的PCOS中国诊疗指南[24]已将来曲唑列为PCOS患者促排卵治疗的一线用药。目前认为，使用芳香化酶抑制剂促排卵治疗是相对安全的，无明显的致畸作用[25]。来曲唑促排卵治疗的起始剂量为2.5 mg/d，自患者月经来潮或撤退性出血的第2 ～ 5天开始用药，共5 d；如患者没有排卵，则此后每月经周期可增加用药剂量2.5 mg/d，最大至7.5 mg/d。Legro等[26]进行了一项大样本量的多中心随机、对照、双盲研究，共纳入750例平均体质指数为35 kg/m2的无排卵的PCOS患者，结果显示来曲唑促排卵治疗患者的妊娠结局显著优于CC治疗患者，来曲唑治疗组和CC治疗组患者的累积排卵率分别为61.7%和48.3%，活产率分别为27.5%和19.1%（P均<0.001），但两组患者的流产率和多胎妊娠率没有显著差异。2015年Franik等[27]发表的对Cochrane综述的总结指出，来曲唑促排卵治疗患者的临床妊娠率优于CC治疗患者，同时多胎妊娠率较低。 　　2.3 二甲双胍
　　二甲双胍为胰岛素增敏剂，用于PCOS治疗首见于1994年[28]。Legro等[29]进行了一项共纳入626例PCOS患者的临床对照研究，研究将患者随机分为3组（二甲双胍联合安慰剂组、CC联合安慰剂组和二甲双胍联合CC治疗组），结果显示3组患者的活产率分别为7.2%（15/208例）、22.5%（47/209例）和26.8%（56/209例），CC用作一线促排卵药物治疗的效果显著优于二甲双胍。Moll等[30]进行的临床研究将228例PCOS患者随机分为2组（CC联合二甲双胍和CC联合安慰剂治疗组），结果显示2组患者的排卵率、持续妊娠率和生产率均无显著差异。但有研究发现，二甲双胍联合CC治疗可提高CC抵抗的PCOS患者的排卵率[14]。因此，2017年英国皇家妇产科医师学会发表的科学报告[9]指出，二甲双胍治疗对改善一般PCOS患者人群的生殖结局的作用有限，但对改善PCOS伴肥胖或伴CC抵抗、或伴胰岛素抵抗患者的生殖结局可能有益。同年，美国生殖医学会发布的指南[31]也指出，尽管使用二甲双胍治疗可提高PCOS患者的排卵率，但其不应用作一线治疗药物；二甲双胍联合CC治疗可显著提高PCOS患者的临床妊娠率，但对活产率的改善作用并不显著。二甲双胍治疗可能导致恶心、呕吐等胃肠道不良反应，使用其长效制剂有利于减轻这类不良反应。不过，关于二甲双胍治疗PCOS患者的最佳用藥方案目前还无定论，最常用的是3次/d、500 mg/次或2次/d、850 mg/次，剂量范围为500 ～ 3 000 mg/d。
　　2.4 促性腺激素
　　常用的促性腺激素包括人绝经期促性腺激素、高纯度促卵泡素和重组促卵泡素。促性腺激素是二线促排卵治疗药物，适用于CC抵抗或CC治疗失败的无排卵的PCOS患者，目前多采用自低剂量起逐渐递增或自常规剂量起逐渐递减的用药方案[24]，且常与CC或来曲唑联合使用。使用促性腺激素促排卵治疗时，当患者的优势卵泡发育至直径≥17 mm后一般还使用人绒毛膜促性腺激素（5 000 U）来促使排卵，但若患者有≥3个优势卵泡（直径均>14 mm）发育，则需避免使用人绒毛膜促性腺激素。对≤25岁且经6次促排卵治疗或>25岁且经12次促排卵治疗后仍未受孕的PCOS患者，可推测没有排卵并非是其不孕的唯一原因。对这部分PCOS患者，建议采用辅助生殖技术帮助她们生育[5]。
　　3 腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling， LOD）
　　LOD主要适用于CC抵抗、来曲唑治疗无效、顽固性促黄体素分泌过多、因其他疾病需采用腹腔镜检查盆腔或随诊条件差、不能进行促性腺激素促排卵治疗监测的PCOS患者。2018年发布的PCOS中国诊疗指南[24]推荐，应选择体质指数≤34 kg/m2、基础促黄体素水平>10 U/L和游离睾丸酮水平高的PCOS患者作为LOD治疗对象。与药物促排卵治疗相比，LOD治疗的多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征风险更低。LOD治疗的常用打孔方法包括单、双极电灼和激光打孔，术中患者卵巢表面的损伤越大，越容易造成卵巢周围组织的粘连。因此，LOD治疗中应尽量减少电灼的次数、降低电灼的功率，通常每卵巢打4个点，电灼的功率为40 W，持续4 s。LOD治疗可导致10% ～ 20%患者的卵巢周围组织粘连，但粘连程度一般轻微。建议术中以生理盐水500 ～ 1 000 ml冲洗盆腔，此有利于预防热损伤，从而减少卵巢周围组织的粘连[32]。Bayram等[33]进行了一项随机、对照临床研究，共纳入168例CC抵抗的PCOS患者，其中83例患者接受LOD治疗、65例患者接受重组促卵泡素治疗，结果显示LOD和重组促卵泡素治疗患者的6个月累积妊娠率分别为34%和67%。对经LOD治疗仍未排卵的患者予以CC治疗，若仍未排卵，再给予重组促卵泡素治疗，最终两组患者的12个月累积妊娠率均达到67%。PCOS患者接受LOD治疗后至受孕时间长，且近半数的患者仍需再接受药物促排卵治疗。因此，对PCOS患者，不常规推荐LOD治疗。
　　4 辅助生殖技术
　　体外授精-胚胎移植是PCOS患者不孕的三线治疗方案。对经上述一、二线治疗方案治疗均无效或还合并其他不孕因素（如高龄、输卵管因素或男性因素等）的PCOS患者，可再采用辅助生殖技术治疗。Heijnen等[34]进行的荟萃分析结果显示，PCOS和非PCOS患者接受辅助生殖技术治疗后，她们的妊娠率、流产率和生产率均无显著差异。
　　5 结语
　　综上所述，对PCOS、尤其是肥胖的PCOS患者的不孕，首选治疗方案为生活方式干预；对减重困难的患者，可考虑进行药物或手术促排卵治疗。CC和来曲唑是PCOS患者促排卵治疗的一线用药，它们单药治疗效果不佳时可再联合促性腺激素或二甲双胍治疗。LOD可用于CC抵抗的PCOS患者的不孕治疗。对经上述治疗方法治疗均无效或还合并其他不孕因素（如高龄、输卵管因素或男性因素等）的PCOS患者，可采用辅助生殖技术治疗。
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