乳腺癌术后辅助内分泌治疗与糖尿病关系研究进展

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　　【摘要】 乳腺癌和糖尿病是女性患者中常见的慢性病， 同样威胁着广大女性的生命健康， 二者之间的关系也日益受到重视。研究发现乳腺癌采用内分泌药物治疗， 他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（AIs）可增加患者罹患糖尿病风险， 可能与患者使用内分泌药物治疗后体内雌激素水平变化有关， 但精准的生物学机制尚不清楚。因此， 乳腺癌患者使用内分泌药物治疗期间加强对血糖变化的监测是有必要的， 有助于更好的指导临床治疗， 提高患者生存质量， 延长患者生存期。
　　【关键词】 乳腺癌内分泌治疗;糖尿病;预后
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.34.101
　　Research progress on correlation between postoperative adjuvant endocrine therapy and diabetes mellitus in breast cancer   ZHANG Yu， JI Xue-ning. Zunyi Medical University， Zunyi 563100， China
　　【Abstract】 Breast cancer and diabetes are common chronic diseases in women， and threaten the health of women， therefore， the correlation between them is also receiving increasing attention.A study have found that breast cancer hormone thereapy of tamoxifen or Aromatase inhibitors （AIs） can increase the risk of diabetes in breast cancer survivor， which may related to change in vivo estrogen level in survivor after hormonr therepy. However， the precise biological mechanism is still unclear. So it is necessary to strengthen the monitoring of blood glucose changes during the treatment of breast cancer patients with endocrine drugs， which will help to better guide clinical treatment， improve the quality of life of patients and prolong the survival of patients.
　　【Key words】 Endocrine therapy in breast cancer; Diabetes; Prognosis
　　乳腺癌是全球女性常見的恶性肿瘤之一。据研究报
　　道[1， 2]， 我国2014年女性癌症发病率为166.44/10万， 死亡率为75.15/10万， 其中， 乳腺癌发病率为28. 77/10万， 死亡率为6.35/10万， 分别位居女性癌症发病率第1位， 死亡率第2位。但因检测手段及治疗方法的不断进步， 使乳腺癌患者的生存期逐渐延长[3]。与乳腺癌一样， 糖尿病也是一个全球性的健康问题。预计到2035年， 全球将有5.92亿人发生糖尿病[4]。既往有许多糖尿病和乳腺癌研究报道， 但国内关于乳腺癌与糖尿病关系的研究甚少。近年来有研究发现乳腺癌术后辅助内分泌治疗期间， 罹患糖尿病风险将增加[5， 6]。本文就乳腺癌术后辅助内分泌治疗与患糖尿病风险及乳腺癌合并糖尿病患者的预后作一综述。
　　1 乳腺癌内分泌治疗对血糖的影响
　　1. 1 内分泌治疗 乳腺癌属于激素依赖性肿瘤， 乳腺组织的生长有赖于雌激素， 雌激素（雌二醇）与其受体结合后进入细胞， 通过一系列过程激活雌激素敏感基因， 促进肿瘤细胞的生长， 体内雌激素水平病理性上升是刺激乳腺癌细胞增长的关键因素。2011年St.Gallen国际乳腺癌会议上乳腺癌被分为不同亚型， 即Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型、三阴性型及其他特殊类型乳腺癌， 其中Luminal属于内分泌治疗敏感肿瘤， 无论年龄、淋巴结状况、是否行辅助或新辅助化疗， 在术后均应考虑内分泌治疗[7]。乳腺癌内分泌治疗， 因其高效低毒、耐受性好、能明显改善激素受体阳性患者的预后等特点， 成为乳腺癌的重要治疗方法[8]。根据患者绝经状态的不同选择内分泌治疗的药物也不同， 本文主要阐述乳腺癌内分泌药物治疗（以下统称乳腺癌内分泌治疗）， 即AIs（来曲唑、阿那曲唑， 依西美坦）和选择性雌激素受体调变剂（他莫昔芬、托瑞米芬）。AIs主要是抑制雌激素生成过程中的关键酶和限速酶， 从而降低体内雌激素水平达到治疗乳腺癌的目的， 而他莫昔芬选择性的与体内雌激素受体结合， 消耗体内雌激素受体， 阻断雌二醇的吸收， 因而抑制雌激素依赖性乳腺癌的生长。
　　1. 2 对血糖的影响 糖尿病前期的特点是胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损， 雌激素可调节胰岛素抵抗， 可能对产生胰岛素的胰岛B细胞发挥直接的保护作用[6]。两项随机双盲大型实验研究得出[9， 10]， 与安慰剂组相比， 接受雌激素替代治疗的女性糖尿病发病率显著降低， 为雌激素对糖尿病高危妇女的抗糖尿病作用提供证据。同时， 雌二醇是一种有利于能量平衡的重要激素， 可防止大多数啮齿动物糖尿病模型中的胰岛B细胞衰竭[11]。雌激素受体促进胰岛细胞存活， 脂质稳态和葡萄糖刺激的胰岛素的生物合成和分泌[11]。因此， 雌激素替代疗法可降低绝经后妇女的糖尿病发病率[11]。然而， 乳腺癌内分泌治疗可使体内雌激素水平降低， 这可能是乳腺癌内分泌治疗后患者罹患糖尿病风险增加的原因之一， 但分子生物学机制尚未证实。 　　乳腺癌具有高度异质性， 其基因表达广泛差异的异质性决定了疾病的进程、对治疗方式的反应和临床结果以及患者的生存率[12]。乳腺癌内分泌治疗通过降低体内雌激素来抑制肿瘤生长。有研究发现， 雌激素可参与体内葡萄糖平衡的中枢和外周调节[13， 14]。雌激素可调节胰岛素抵抗， 可能对產生胰岛素的胰岛B细胞发挥直接的保护作用[6]， 胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍是发生糖尿病的重要机制[15]。雌激素缺乏还会加强代谢功能障碍， 导致肥胖和代谢综合征的进展， 这是糖尿病公认的危险因素[15]。使用芳香酶抑制剂治疗可以降低体内雌激素水平， 从而破坏雌激素-胰岛素的相互作用并增加糖尿病的风险[14]。一项回顾性队列研究[5]抽取2003年～2014年10%的澳大利亚人作为样本， 选择符合纳入标准（①从2004年1月开始使用他莫昔芬或AIs且未同类型药物之间无切换;②享受优惠的医疗保险）的患者， 评估乳腺癌内分泌治疗后合并症的发生率， 共研究了糖尿病、心血管疾病等5种合并症， 为其按年龄匹配了相应的对照组（非乳腺癌患者）， 对所有患者随访至截止日期， 采用描述性分析和COX回归模型处理所收集的数据。研究结果表明， 使用他莫昔芬或AIs患者患糖尿病风险高于未使用的患者， 乳腺癌组VS非乳腺癌组[HR：1.24;95%CI（1.05， 1.45）， P<0.05];AIs或他莫昔芬之间没有统计学差异， 他莫昔芬VS AIs[HR：1.19;95%CI（0.88， 1.62）]。而另一项关于以色列人群的研究显示， 治疗后糖尿病风险增加[6]。选择2644名符合标准（①接受医疗保险的患者;②诊断乳腺癌至少1年;
　　③服用内分泌药物治疗至少1年;④未患其他恶性肿瘤;
　　⑤排除在内分泌药物治疗开始之前已患有糖尿病者）的患者进行巢式病例队列研究， 随机抽取20%作为亚队列（n=448）， 并收集乳腺癌确诊日期、诊断年龄、诊断时的临床分期、手术类型和腋窝淋巴结清扫情况等作为协变量， 排除在研究过程中失联、死亡的患者， 研究的主要终点为无糖尿病生存期， 最终的数据（n=570， 即研究期间乳腺癌幸存者的代表， 其中82%的患者接受内分泌治疗）处理仅限于亚队列（n=356， 包括患糖尿病45人）和患糖尿病的患者（n=259）， 为了评估乳腺癌内分泌治疗与糖尿病风险的独立危险关系， 采用多重加权COX风险比例回归模型处理数据， 结果得出， 在死亡风险存在的情况下， 糖尿病累计发病率为20.9%， 在多变量校正模型中得出， 乳腺癌内分泌治疗与糖尿病患病风险显著高于未使用内分泌治疗的患者[HR：2.40;95%CI（1.20， 4.55）， P=0.008]， 使用他莫昔芬[HR：2.25;95%CI（1.19， 4.26）P=0.013]及AIs[HR：4.27;95%CI（1.42， 12.84）P=0.010]治疗后糖尿病风险增加， 同时该研究分析AIs与其他研究[5， 16]
　　所得出的结果不同， 可能与该研究中使用AIs治疗的患者数量较少（Ⅱ类错误）[6， 16]有关， 也可能与AIs主要通过抑制雌激素生成的关键酶， 从而降低体内雌激素水平相关[17]， 一项病例对照研究[18]， 纳入了激素受体阳性且接受AIs治疗至少1年的20名绝经后妇女， 与此同时， 按照年龄匹配相应的未患癌症的妇女20名为对照组， 所有受试者先于临床机构行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及基本测量（体重、身高、腰围和髋围）， 随访2个月后， 再次返院测量了5个不同部位（头部、躯干、左臂、右臂、左腿和右腿）的脂肪含量、脂肪百分比等， 统计分析得出， 与对照组相比， AIs治疗后可显著降低胰岛素敏感性[（5.15±0.45） VS （6.80±0.64）， P=0.041]， 增加OGTT后胰岛素峰值浓度[（693.4±78.6） VS （527.6±85.5）， P=0.035]， 增加胰岛素抵抗。这可能也是AIs治疗后患糖尿病风险更高的原因。台湾和加拿大的研究表明[16， 19]， 服用他莫昔芬比未服用的患者， 患糖尿病风险分别增加19%和24%。美国的一项回顾性队列， 选取了2205名使用AIs和473名使用他莫昔芬的乳腺癌患者， 对照组为无癌症的女性， 数量为乳腺癌组的4倍， 最后采用COX风险比例回归模型， 校正了年龄、高血压、血脂紊乱等得出， 没有证据表明使用AIs或他莫昔芬会增加患糖尿病的风险[20]。不同研究的得出了不同的结论， 可能与人种、地域、生活方式及环境因素、饮食习惯等有关。尽管没有精准的生物学机制证实乳腺癌内分泌治疗与糖尿病之间的关系， 但经以上临床研究证实， 乳腺癌内分泌治疗与糖尿病患病率增加有关[5， 6， 16， 19]。
　　2 乳腺癌合并糖尿病预后
　　糖尿病和乳腺癌预后之间潜在的相互作用较为复杂。有人研究了糖尿病对早期乳腺癌预后的影响[21]， 他们选择了4390名乳腺癌患者， 其中患糖尿病的有341名（占总数7.7%）， 即使他们在调整所有临床变量和合并症后， 与非糖尿病患者相比， 糖尿病患者的5年乳腺癌生存率（85% VS 91%）和总体生存率（79% VS 90%）仍明显降低。在一项回顾性研究中[22]， 收集了1998～2010年接受乳房切除手术并完成辅助化疗的乳腺癌患者， 发现非糖尿病患者的中位无病生存期为81个月， 而糖尿病患者的中位无病生存期为36个月。一项汇总分析的研究结果显示， 与非糖尿病女性相比， 糖尿病女性发生乳腺癌的风险高出23%[23]。相关研究中[24]的meta分析表明， 既往有糖尿病的乳腺癌患者， 全因死亡风险增加37%[HR：1.37;95%CI（1.34， 1.41）， P=0.02]， 同时乳腺癌死亡率增加17%[HR：1.17;95%CI（1.11， 1.22）， P=0.01]。同时， 相关研究中[25]是首次从无病生存期（DFS）和无复发期（RFP）角度评估糖尿病与乳腺癌患者预后之间的关系， 研究结果得出， 与非糖尿病的乳腺癌患者相比， 乳腺癌合并糖尿病患者的总生存期（OS）缩短了51%[HR：1.51;95%CI（1.34， 1.70）]， DFS缩短了28%[HR：1.28;95%CI（1.09， 1.50）]， 然而， 对RFP的影响无统计学意义。由此可知， 乳腺癌患者合并糖尿病不仅降低患者生活质量， 更重要的是缩短了患者的生存期。 　　3 討论
　　乳腺癌内分泌治疗已成为激素受体阳性患者的重要治疗方法， 但同时也带来了相关的副作用， 如：发热潮红、血栓栓塞、关节痛、血脂异常、骨质疏松等。目前关于乳腺癌内分泌治疗与糖尿病风险的相关研究甚少， 且精准的生物学机制尚不清楚， 有必要进行更多的研究。尽管乳腺癌内分泌治疗增加患糖尿病风险， 但不建议患者停止内分泌治疗， 因为内分泌治疗能给患者带来的好处大于风险[6]。对于罹患糖尿病高的高危人群， 建议定期检测空腹血糖、随机血糖或行OGTT实验， 明确患者血糖情况， 是否达到诊断糖尿病标准或者是处于糖耐量异常状态， 提早进行干预， 因为有越来越多的研究表明葡萄糖代谢受损可能是各种癌症发展的独立危险因素， 并且可能对抗肿癌治疗的效果产生负面影响[26， 27]。与此同时， 监测血糖变化有助于尽早发现糖尿病或糖尿病前期， 指导临床医师更好的制定治疗方案， 提高患者的生存质量， 延长患者的生存期。
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　　[收稿日期：2019-08-28]
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