肠道菌群对非酒精性脂肪肝形成的作用及中药干预的机理研究
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摘要 非酒精性脂肪肝主要是由除酒精或其他明确的损肝因素造成，临床症状以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主。近年来，其发生率随着人们生活水平及饮食习惯变化而不断升高，已成为引发慢性肝病的主要因素，受到医疗界重点关注。研究发现肠道菌群在非酒精性脂肪肝形成中具有重要意义，但国内相关报道较少，本文对此展开综述，分析肠道菌群在非酒精性脂肪肝形成中的作用，同时研究其中药干预机理，为患者更好地恢复健康提供前提。
关键词 中药干预;非酒精性脂肪肝;肠道菌群;作用机理
非酒精性脂肪肝具有较高发病率，同时存在低龄化发病趋势，加上病情发展缓慢，极易引发心血管事件及肝癌产生，不仅增加治疗难度，同时可能给患者带来严重危害，直接影响其身心健康及日常生活[1-2]。目前临床上关于疾病发生机制尚无明确定论，但有研究表明，非酒精性脂肪肝是以肝实质细胞脂肪变性和脂肪堆积为主要特征的病理性综合征，并与遗传、环境及代谢应激密切相关[3]。近年来随着中医技術的完善发展，中药干预在非酒精性脂肪肝的治疗中存在较大优势，其疗效在临床也获得较多研究证明。另外，肠道菌群与宿主之间存在相互影响，其在疾病发生发展中具有重要意义，若能够全面了解肠道菌群在疾病形成中的作用，则可为中药干预提供有效参考。
非酒精性脂肪肝
流行病学：近年来随着社会经济迅猛发展，人们生活方式及饮食习惯发生较大变化，加上社会老龄化程度不断加深，导致我国非酒精性脂肪肝发生率逐年升高。由于疾病的临床症状并不明显，有的患者经过肝脏血生化检测也未能发现异常，若患者超过三分之一肝组织脂肪变性后利用超声可检出。若能够尽早发现并及时给予有效治疗，可减轻相关症状，控制病情，保障患者身心安全[4]。相关数据中显示[5]，非酒精性脂肪肝的发生率占20%～30%，其中有25%患者可能发展成脂肪性肝炎，其中又有10%～15%可发展成肝硬化，直接危及患者生命安全。
危险因素及易感性：临床上将糖尿病、肥胖及高脂血症公认为非酒精性脂肪肝的危险因素，存在上述因素者大部分可能产生肝脏脂肪变性，而少数可能进展成脂肪性肝炎或者肝纤维化，因此存在相似危险因素者之间的病程差异显著。目前临床上发现饮食、易感性、肠道菌群等因素均对疾病的发展具有潜在影响。与其他代谢性疾病相似，存在外源性危险因素与个体基因易感性之间相互影响，构成个体间非酒精性脂肪肝的不同表型[6]。
发病机制：非酒精性脂肪肝的发生机制较为复杂多样，目前临床尚无明确定论，可能与二次打击学说有关，其中单纯性脂肪肝发展成脂肪性肝炎或者肝纤维化均属于二次打击学说。第一次打击是指患者肝细胞大泡性脂肪变性产生，从而造成单纯性脂肪肝。加上肝脏具有一定耐受能力，虽然可引发脂肪肝，同时也可促进各类保护性机制来抵抗原始压力，也提升了脂肪肝对后续打击的易损性。而肝脏脂肪堆积的主要是因素是肝脏脂质输出降低、肝脏游离脂肪酸氧化减少或者肝脏脂肪合成增强。而第二次打击与细胞色素酶P-450、线粒体活性氧自由基、细胞因子等方面息息相关，其中氧化应激可促进肝细胞膜质过氧化或者细胞器能力异常，引发大量促炎性因子的分泌，从而进一步扩大原始的应激损伤[7-8]。
肠道菌群在疾病形成中的作用
曾有研究表明，健康者肠道中存在1000多种不同的细菌，而细胞总量是机体自身细胞的十倍左右。人体肠道菌群主要包含放线菌、厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌、疣微菌门及广古菌等。随后，又有研究证实，肠道菌群在机体脂肪存储、能量代谢、炎性反应及免疫调节方面具有重要意义，尤其是在非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的各个病理环节中至关重要[9]。其发生机制可能与长远性内毒素血症、内源性乙醇、干扰胆汁代谢、肠道短链脂肪酸水平调节胃肠道激素分泌等有关。
肠源内毒血症：目前临床上已经证明肠源内毒血症在非酒精性脂肪肝的发生中意义重大，其中内毒素属于革兰阴性菌细胞膜的主要脂质成分，主要生活在结肠或者远端回肠的革兰阴性细菌中。与健康者相比，非酒精性脂肪肝患者的小肠细菌过度生长发生率较高，且产生内毒素的细胞菌数量明显增加。相关报道显示[10]，内毒素信号主要通过其受体与蛋白、Toll样受体4或者CD14进人靶细胞，随后利用髓样分化因子88依赖的途径，刺激肿瘤坏死因子的转录，造成肝脏或者全身慢性炎症，从而引发代谢损伤。
肠道短链脂肪酸：肠道菌群具有代谢能力，其中细菌可利用不同代谢途径对底物进行发酵，而肠道短链脂肪酸是大肠细菌代谢的主要产物，其属于1-6有机脂肪酸，是由厌氧微生物经过发酵后难以消化碳水化合物后产生。肠道中短链脂肪酸不仅能够被吸收，还可直接对机体脂类代谢或者免疫反应造成一定影响。其中胰高血糖素样肽1是导致肠道短链脂肪酸与肝脏脂肪代谢的主要物质，可分布在人体各器官的受体上，能.够达到改善血脂、降糖、降血压、提升内皮细胞功能及降低体重等功效。
胆汁酸代谢：胆汁酸约占胆汁固体成分的85%左右，能够改善胃肠对脂肪或者脂溶性维生素的吸收，防止肠道菌群的过度繁殖，从而控制肥胖，成为肠道中胆汁发挥功效的主要物质。近年来，有研究显示，饮食中脂肪主要利用宿主胆汁酸的成分变化，达到改变肠道菌群构成及造成失调的目的。其中胆汁酸属于G蛋白偶联的胆汁酸受体的配体，能够对核受体造成刺激。因此肠道菌群可利用法尼酯衍生物X受体来改善胆汁酸代谢，其下游靶点可控制肝脏脂质产生，从而促进血糖稳定。
中药干预的机理
目前临床上尚无治疗非酒精性脂肪肝的特效药物，近几年随着我国中医药事业迅猛发展，中药干预成为常见治疗方式，由于中药中较多成分需要与肠道菌相互作用才可被吸收，因此机体中肠道菌群对中药的机理作用受到重点关注。研究发现，中药干预能够保证患者肠道中正常菌的生长，防止非正常菌生长，平衡正常菌群，改善代谢，防止肝脏脂肪变性[11]。
小檗碱是中药黄连中的主要成分，存在较强的抑菌作用，通常被用于痢疾、细菌性胃肠炎等消化道疾病治疗中。目前已有研究证明小檗碱可改善肠道菌群对相关疾病的影响，曾在2011年有学者经过动物实验发现，黄连中小檗碱可降低高脂饮食的小鼠模型的体重及内脏脂肪含量水平，同时还可减轻肝组织炎性坏死现象，减少其粪便中厚壁菌及拟杆菌的细菌数量。另有研究显示，给予高脂饮食的大鼠模型进行小檗碱干预，结果发现与模型组相比，干预组血糖、胰岛素及体重水平明显降低，且肝组织中炎性反应降低[12]。 白藜芦醇具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节及抗病毒等特点，尤其是在抗肥胖、胰岛素抵抗及非酒精性脂肪性肝炎中具有重要意义。临床经过研究发现，选择高脂饮食的小鼠作为研究对象，每日灌服白藜芦醇，结果发现其体重及内脏脂肪重量明显减轻，同时可改善血脂及血糖水平。另外有研究表明，白藜芦醇能够稳定高脂饮食引发的肠道菌群失衡现象，防止粪肠球菌正常生长，促进乳酸杆菌、双歧杆菌生长繁殖。
中药复方干预也被广泛应用于临床，其中复方祛湿化瘀方中包含栀子、茵陈、姜黄、虎杖及田基黄等，经过动物实验后发现，祛湿化瘀方能够有效改善脂肪肝。随后又有学者展开研究，选择高脂饮食的非酒精性脂肪肝大鼠作为研究对象，给予复方祛湿化瘀方进行治疗，结果发现其体重明显减轻，且可调节其肠道菌群，减轻游离脂肪酸及肝脏脂肪变性情况。因此证明复方祛湿化瘀方在改善高脂饮食引发的肠道菌群紊乱中具有重要意义，值得临床推广使用[13]。
肠道菌群紊乱在非酒精性脂肪肝的发生机制中意义重大，若能够将改善肠道菌群作为靶向目标，完全掌握中药干预的机理，从而制定针对性的治疗方案，可有效控制病情，为预后提供保障。
参考文献
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