非酒精性脂肪肝的临床治疗
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作者: 刘美强
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似,但无过量饮酒史又除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等引起的脂肪肝的临床病理综合征。NAFLD包括单纯性肝脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,这一疾病自1980年被认识以来,目前已成为东西方国家常见的肝病,全球患病率约20%。
NAFLD可以发生于各个年龄组,与胰岛素抵抗、遗传易感性等有关,常伴有肥胖、糖尿病及高脂血症,是导致肝脏相关性疾病(如脂肪性肝炎、肝硬化等)患病率和死亡率升高的重要原因。近年来,随着中国饮食结构和生活习惯的改变以及肥胖和糖尿病的高发,脂肪肝的发病率越来越高,已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病,严重危害着人民的健康和生活。
临床诊断标准
凡具备下列第1～4项和第5 、6 项中任何1项者,即可诊断为非酒精性脂肪肝:①无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性每周<140 g,女性每周<70 g;②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病;③除原发疾病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征;④肝生物化学检查基本正常;⑤影像学表现符合脂肪肝诊断标准;⑥肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。
临床治疗
对于非酒精性脂肪肝患者,单独依赖药物治疗很难取得理想疗效。在治疗策略上应以祛除病因为主,饮食治疗、生活方式和环境因素相应改变,并辅以药物治疗,可有效控制病情进一步发展,并促使病情逆转。
原发病治疗针对存在的危险因素,如高脂高蛋白饮食、临睡前加餐、睡眠过多以及有肥胖症和糖尿病、脂肪肝家族史等,采取必要的防治措施。轻、中度脂肪肝在祛除病因和控制原发病后,都能获得好转或完全恢复正常。
饮食治疗纠正营养失衡是治疗非酒精性脂肪肝的一项基本原则。有数据表明,减少食物中的碳水化合物可改善超重患者的脂质含量,同时增加ω-3多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的摄取,可改善胰岛素抵抗。而对于肥胖相关性脂肪肝,适度的、持续的、渐进的体重减轻可改善肥胖伴随的高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病和高脂血症,同时可改善肝脏纤维化和组织学指标,每减轻1%的体重可使血清ALT下降10%,而减重10%可改善脂肪肝组织学变化。饮食上应多摄入瘦肉、鱼类、蛋清及新鲜蔬菜等富含亲脂性物质的膳食,有助于促进肝内脂肪消退。脂肪宜用植物油,有糖尿病和高脂血症者,高纤维类食物可增强饱腹感并可控制血糖和血脂。需要指出的是,脂肪肝患者饮食中仍要含适量的脂肪。
运动疗法运动不足会引起基础肌肉废用性萎缩和呼吸循环功能低下,并可引起能量消耗减少,诱发肥胖及其相关并发症。而运动乃是降脂减肥、改善胰岛素抵抗和祛病防衰的最好方法。目前已有大量事实证明,运动疗法最适用于由肥胖、高脂血症、糖尿病引起的脂肪肝。中等强度至高强度的有氧运动最为有效,即在最大强度的50%左右,心率达到一定标准(20～30岁130次/分,40～50岁120次/分,60～70岁110次/分),每次持续30分钟左右,每周运动3～5次。
胰岛素增敏剂胰岛素抵抗可使外周脂肪组织分解并以游离脂肪酸的形式进入肝脏,促进肝脏合成甘油三酯,在脂肪沉积于肝脏过程中发挥重要作用,这与非酒精性脂肪肝密切相关,是发生非坏死性炎症的标志,也是非酒精性脂肪肝患者的一个基本特征。因此,增加胰岛素敏感性对于治疗非酒精性脂肪肝有效。胰岛素增敏剂有双胍类药物以及噻唑烷二酮类药物。
有资料表明,二甲双胍除改善胰岛素敏感性外,还可抑制TNF (可引起肝脏脂肪变性和坏死)及TNF诱导的反应。临床上常用剂量0.5～1.5 g/日,半衰期为1.5小时,餐后服用。常见不良反应为胃肠道反应,表现为口苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻等,进餐中服药及由小剂量开始服药可减轻不良反应。偶有过敏反应表现为皮肤红斑、荨麻疹等,最严重的不良反应为诱发乳酸性酸中毒,但发生率并不高,故此药除了肝肾功能不全患者不能应用外,慢性或急性缺氧状态时也忌用(较易发生乳酸性酸中毒),如慢性心肺功能不全时应忌用。有酸中毒倾向或严重高血糖者及老龄患者也不宜应用。
噻唑烷二酮类药物如罗格列酮,常用剂量4 mg,1～2次/日,不良反应有头痛、乏力、腹泻、肌肉疼痛、恶心、头晕等。以上两类胰岛素增敏剂均可改善脂肪变性、炎症及纤维化的程度。
抗氧化剂现在认为,脂质过氧化反应是诱发脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制,因而使用抗氧化剂有助于减轻肝内炎症,阻止肝纤维化。临床上常用的有己酮可可碱、水飞蓟素(益肝灵)、还原型谷胱甘肽等。
己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,具有拮抗炎症细胞因子的作用,临床常用剂量400 mg,3次/日。
水飞蓟素即益肝灵,具有明显的保护及稳定肝细胞膜的作用,并通过促进肝细胞的超微结构复原正常肝细胞的分裂及生长,促进脂肪转移及抗氧化作用,防止脂肪过度氧化及浸润,促进肝脏代谢功能,增强其解毒作用。常用剂量:口服140 mg,3次/日,饭后大量开水送服,个别患者有恶心、头晕等不良反应。
还原型谷胱甘肽为三肽物质,主要存在于细胞内,对细胞具有多种生化作用。常用剂量:口服100 mg,3次/日。个别患者服药后感觉烧心和上腹痛,偶可引起昼夜节律紊乱。
熊去氧胆酸熊去氧胆酸的细胞保护作用对脂肪肝有明显的治疗作用,具有改善胆流、膜稳定、细胞保护、抗凋亡及免疫调节等作用,是一种有良好前景的去脂药物。13～15 mg/(kg•日),口服3个月～1年,可改善血清转氨酶及减轻肝内脂肪浸润。
降血脂药高甘油三酯和低高密度脂蛋白提示存在胰岛素抵抗,在非酒精性脂肪肝患者中亦常见。但是大多数降血脂药物具有肝毒性,可导致胆汁瘀积、黄疸、药物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等,故影响了此类药物的应用。迄今为止,尚无降脂药物对肝内脂肪沉积本身有减轻作用的证据,因此,目前认为不伴高脂血症的非酒精性脂肪肝患者原则上不用降脂药物,伴有高脂血症者则在综合治疗的基础上应用降脂药,但需适当减量和监测肝功能,必要时联用保肝药物。
小结
非酒精性脂肪肝是慢性肝病的一个常见原因,大多数脂肪肝伴随着代谢综合征(肥胖、糖尿病和高脂血症),提示非酒精性脂肪肝是代谢综合征在肝脏上的表现。因此要强调祛除病因和综合治疗的重要性。但是需要强调的是,药物仅仅是辅助手段,是一个短期强化行为(疗程一般0.5个月～1年),脂肪肝患者如果只把希望寄托在药物上而不重视其他治疗方法,肯定不会取得满意的疗效,并且可能会诱发药源性疾病。因此,患者真正需要的,仍然是长期坚持科学的生活方式,否则即便治好了脂肪肝也会复发。只要坚持做到“合理膳食、少饮酒、多运动、合理用药”,我们就能够远离脂肪肝的威胁。
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