临床药师优化1例CRRT脓毒症休克患者行抗感染治疗的病例分析

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　　摘 要 目的：探讨连续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy， CRRT）治疗脓毒症休克患者的抗菌药物给药方法及临床药师在参与药物治疗中的作用。方法：临床药师参与1例术后混合细菌感染致脓毒症休克并行床边CRRT的患者抗感染治疗的全过程，基于病原菌的药敏结果、抗菌药物特性、CRRT对药物的清除以及脓毒性休克病理生理的改变，分析抗菌药物的品种选择及美罗培南初始给药剂量、给药方式的调整。结果：患者感染得到控制，未发生明显的不良反应。结论：在CRRT所致脓毒症休克患者治疗中，临床药师发挥专业优势，可协助医师优化抗感染治疗方案，提高临床疗效。
　　关键词 混合细菌感染 脓毒症休克 连续肾脏替代疗法 美罗培南延长输注 联合用药
　　中图分类号：R631.2； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）03-0060-05
　　Analysis of a case of CRRT patient with septic shock undergoing anti-infective therapy by clinical pharmacists*
　　LI Weihua1，2**， FAN Guorong1， GAO An1***（1. Department of Clinical Pharmacy， Shanghai General Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China； 2. Department of Pharmacy， Xi’an Daxing Hospital， Xi’an 710000， China）
　　ABSTRACT Objective： To explore the efficacy of antibacterial drug regimen in a CRRT patient with septic shock and the role of clinical pharmacists in participating in medication. Methods： Clinical pharmacists participated in the whole process of anti-infective treatment of a patient with postoperative mixed bacterial infection and septic shock combined with bedside continuous renal replacement therapy （CRRT） and the selection of antibiotics and the adjustment of the initial dose and mode of administration of meropenem were conducted based on the susceptibility results of pathogens， antibacterial properties， and drug clearance by CRRT as well as the pathophysiological changes of septic shock. Results： The patient’s infection was controlled and no obvious adverse reactions occurred. Conclusion： Clinical pharmacists can play a professional advantage to assist physicians in optimizing anti-infective treatment programs and improving clinical efficacy in the treatment of patients with septic shock caused by CRRT.
　　KEY WORDS mixed bacterial infection； septic shock； continuous renal replacement therapy （CRRT）； meropenem prolonged infusion； drug combination
　　膿毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，在脓毒症基础上出现严重的循环障碍以及细胞和代谢的紊乱即为脓毒症休克[1]，通常病死率较高，而急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）又是导致脓毒血症死亡率升高的独立危险因素，因此，必要时临床上会采取连续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy， CRRT）。同时，对危及生命的感染采取早期恰当的抗菌药物治疗也非常关键。然而，脓毒症休克患者的病理生理学改变和CRRT的应用均会对抗菌药物的药代动力学特点产生影响。本文通过ICU临床药师参与1例脓毒症休克合并AKI的患者行CRRT过程中抗菌药物的选择及剂量调整，为临床合理使用提供参考。
　　1 临床资料
　　患者，男，66岁，体重75 kg。入院4 d前，因食用变质螃蟹后，出现腹痛、腹泻、高热（39.5 ℃）、神志萎靡等症状，自行到药店买药（具体药物不详）服用后症状有所缓解。2018年12月2日因病情进一步加重，高热伴意识不清，被送入上海市第一人民医院急诊科就诊。CT提示胆囊壁明显炎性增厚伴坏疽，肝脏近胆囊床处一脓肿，急诊拟“坏疽性胆囊炎合并肝脓肿”收治入院。于2018年12月3日凌晨1： 05全麻下行胆囊切除+肝脓肿切开引流术，术中患者出现发热，体温38 ℃、心率136次/min、血压下降至79/69 mmHg，qSOFA评分≥2分，立即留取胆汁做培养。术后转入ICU监测。查体：体温38.2 ℃，心率120次/min，血压79/69 mmHg，神志模糊，伴抽搐，全腹无压痛、反跳痛；辅助检查：白细胞计数（white blood cell count， WBC）28.48×109/L↑，中性粒细胞比率（N%）88.2%↑，血红蛋白（hemoglobin， Hb）90 g/L↓，血小板（blood platelet， PLT）37×109/L↓，C反应蛋白（C-reaction protein， CRP）228.7 mg/L↑；血肌酐（serum creatinine， Scr）235.0 μmol/L↑；门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase， AST）750.0 U/L↑，谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）221.0 U/L↑，血清总胆红素（total bilirubin， TBil）318.3 μmol/L↑，血乳酸（lactate， Lac）6.5 mmol/L↑；降钙素原（procalcitonin， PCT）62.58 ng/ml↑；胸部CT示双肺炎症、少量胸腔积液，上腹部CT示腹腔游离气体影，血管彩超提示肝内积气影。患者平素体健，有长期糖尿病病史。根据患者病史、临床症状以及相关检查，入院诊断为脓毒症休克，多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS），急性坏疽性胆囊炎，肝脓肿，腹腔感染，糖尿病。 　　2 主要治疗过程
　　患者术后继发脓毒症休克合并多器官功能障碍，紧急给予呼吸机辅助通气、液体复苏、血管活性药物维持血压及其他支持治疗。入ICU第1天，患者感染严重伴随肝肾功能衰竭，Scr、胆红素及炎症介质等明显升高，紧急行CRRT清除并经验性给予亚胺培南西司他丁（0.5 g，ivgtt，q6h）抗感染。考虑美罗培南抗阴性菌活性强，遂1剂后结合患者肾功能，临床药师建议给予美罗培南1 g，ivgtt，q12h，首剂加倍。入ICU第3天，患者高热38.4℃，WBC 17.58×109/L，N% 91.4%，CRP 261.2 mg/L，PCT 62.78 ng/ml，Scr 318.0 μmol/L，呈上升趋势，抽血有溶血现象，立即送检血标本做高通量基因测序（metagenomics next generation sequencing， mNGS）和血培养。同时临床药师建议优化给药方案，将美罗培南延长输注3 h，并联合替加环素（首剂100 mg，维持剂量50 mg，ivgtt，q12h）治疗。入ICU第4天，患者血流动力学好转，仍有血管内溶血，体温最高37.8 ℃，WBC 21.88×109/L，N% 94%，CRP 120.0 mg/L，PCT 39.44 ng/ml，均呈下降趋势，仅中性粒比率仍然较高。胆汁培养示产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamase， ESBLs）大肠埃希菌（耐药：头孢噻肟、头孢吡肟、左氧氟沙星；敏感：哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、替加环素），当前抗菌药物可覆盖，未更换治疗方案。入ICU第7天，患者生命体征平稳，体温最高38 ℃，WBC 16.63×109/L，CRP 24.0 mg/L，PCT 12.42 ng/ml，Scr 354.4 μmol/L，感染指标以及肝功能均有好转趋势，Scr呈上升趋势。送检的血标本mNGS回报：产气荚膜梭菌，同时血培养示大肠埃希菌（产ESBLs）与胆汁培养结果一致。基于病原菌及药敏结果，临床药师建议停用替加环素，并将美罗培南降阶梯为哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，ivgtt，q12h），同时针对产气荚膜梭菌给予青霉素（160万U，ivgtt，q6h）治疗。入ICU第20天，患者无发热，WBC 5.49×109/L，N% 78.8%，PCT 0.49 ng/ml，患者感染症状控制，感染指标明显转归，血培养、痰涂片及痰培养均为阴性，临床药师建议停用抗菌药物。入ICU第35天，患者肌酐呈好转趋势，继续观察患者病情，无特殊情况，近期即可转入普通病房。患者具体实验室指标及治疗方案见表1。
　　3 分析和讨论
　　3.1 脓毒症休克治疗方案的调整
　　国内外脓毒症指南均要求，一旦确诊为严重脓毒性休克的患者需要在1 h以内静脉应用抗菌药物，推荐使用1种或多种药物联合治疗，尽可能覆盖所有可能的病原菌[1-2]。结合患者坏疽性胆囊炎合并肝脓病手术史，可能的致病菌多为耐药的革兰阴性杆菌，如产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、铜綠假单胞菌，肠球菌和条件致病菌，有些患者合并厌氧菌感染，以脆弱拟杆菌为主等[3]。美罗培南是重症感染时常用的广谱b-内酰胺类抗菌药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌作用，查阅文献资料知与亚胺培南相比美罗培南抗革兰阴性菌活性是亚胺培南的2～8倍[4]，可能与美罗培南结构中的C2位接有一个二甲基氨甲酰基吡咯烷硫链有关[5]，两者在腹腔均有较好的分布，腹水浓度/血药浓度≥50%[6]。因此，药师建议将亚胺培南改为美罗培南治疗。而对于接受CRRT的危重症患者，临床药师调整美罗培南的剂量为1 g，ivgtt，q12h，首剂加倍。
　　入ICU第3天，已经验性使用美罗培南48 h，患者仍然高热38.4 ℃，感染指标（WBC、N%、CRP、PCT）及Scr均有所上升，并出现血管内溶血现象，可能与感染的病原菌有关。考虑目前没有微生物标本培养阳性及药敏结果，治疗效果不佳，同时患者Scr呈持续上升趋势，不宜增加美罗培南剂量，因此，临床药师建议将美罗培南延长输注3 h，并经验性联合替加环素。替加环素对肾功能不全、CRRT、轻中度肝功能障碍的患者，即肝功能分级（Child Pugh评分）为A和B级无需调整剂量，此患者Child Pugh评分为9分，属B级，给予100 mg负荷剂量，50 mg，ivgtt，q12h维持的常规剂量，同时密切监测肝功能。入ICU第4天，患者感染症状明显好转，热峰有下降趋势，最高体温37.8 ℃，PCT 39.44 ng/ml，CRP 120.0 mg/L，均下降明显，仅中性粒比率仍然较高。胆汁培养示产ESBLs大肠埃希菌，考虑患者目前溶血未纠正，且当前抗菌药物可以覆盖检出的病原菌，因此，方案未做调整。
　　入ICU第7天，患者生命体征平稳，但溶血现象还存在。血标本mNGS示产气荚膜梭菌，血培养示产 ESBLs大肠埃希菌，与胆汁培养结果一致，结合细菌微生物标本检验结果、影像学特点（腹腔及肝内游离气体影）及患者溶血的临床表现，系产气荚膜梭菌与大肠埃希菌混合感染所致。针对“产气荚膜梭菌”，最主要的治疗方法之一是静脉给予高剂量青霉素[7]，给药剂量一般为300～400万U，ivgtt，q6h，其他有效的药物包括哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯类等。对于大肠埃希菌（产ESBLs），哌拉西林他唑巴坦（MIC≤4 μg/ml）是高度敏感的。基于病原菌、药敏结果以及患者的临床表现，临床药师建议停用替加环素并将美罗培南降阶梯为哌拉西林他唑巴坦，针对产气荚膜梭菌给予青霉素治疗。此时，患者已改为间歇血透模式，临床药师给予青霉素160万U，q6h，哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，q12h）透析日透后给药。 　　入ICU第20天，患者近期未出现血管内溶血，且血培养阴性，中性粒细胞比率明显转归，PCT 0.49 ng/ml（<0.5 ng/ml），下降幅度为99.2%（>80%）。对于ICU患者PCT下降至0.5 ng/ml以下或者下降幅度>80%的患者，不建议继续使用抗菌药物[8]。临床药师建议停用青霉素和哌拉西林他唑巴坦，医师采纳。
　　3.2 脓毒症休克患者接受CRRT时美罗培南初始给药剂量调整
　　脓毒症休克患者会伴随多种病理生理的改变，通常这种改变会影响抗菌药物体内药动学特点。对于危重症患者，如果早期延迟或者开始不适当的经验性抗感染治疗，会显著增加感染相关死亡率[9]。脓毒症休克患者由于细菌感染可刺激机体释放大量炎症介质，直接损伤血管内皮细胞，引起血流分布不均和毛细血管渗漏。然而，大量的毛细血管渗漏入组织间隙，会导致机体严重的低血压，全身灌注不足甚至多器官衰竭，相应的，临床医师会给予大量的复苏液体，这些液体也可能分布在组织间隙中。对于亲水性的抗生素，间隙体积的增加可能导致分布容积（Vd）的增加。此外，机械通气、低蛋白血症（增加毛细血管渗漏）、术后体腔引流等都可以使亲水性药物的Vd增加。研究表明[10]，水溶性β-内酰胺类抗生素在脓毒症休克等危重症患者中的Vd可能为非危重症患者的2倍。由于美罗培南属于亲水性β-内酰胺类抗菌药物，所以，在初始用药时，应该给予美罗培南负荷剂量，以达到靶浓度。
　　患者入ICU时，发生急性肾损伤，Scr 235 μmol/L、无尿、尿素氮上升幅度>8.93 mmol/（L·d）且持续上升。对于严重的脓毒症休克合并急性肾损伤的患者，接受CRRT可以控制Scr、尿素等物质，同时也可清除有害炎症介质，使患者的肾脏得到保护。然而，CRRT在去除有害炎症介质的同时也会增加对治疗药物的消除。CRRT通常对分子量小、Vd小、蛋白结合率低、水溶性药物的影响较大；除这些药物特性外，透析程序的技术方面（如滤孔大小、血液或超滤率、透析时间）也可能影响透析去除药物的程度。目前ICU常使用具有较大的表面积（高通量透析器膜），相对分子质量小于5 000的药物可通过弥散的作用被清除。美罗培南属于Vd小，血浆蛋白结合率低（约2%）的小分子（分子量为437.51）物质，经CRRT的清除率约为31.6%±5.3%[11]。该患者CRRT采用的是连续静脉-静脉血液滤（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）模式，对抗菌药物的清除主要取决于CVVH的滤过率。参考《热病（第46版）》与相关共识，给予美罗培南1 g，q12h维持剂量，首剂加倍。
　　3.3 根据美罗培南药代动力学/药效学（PK/PD）特性调整给药方式
　　在初始治疗效果不佳时，临床药师采取联合用药以及将美罗培南延长输注的调整措施，使得患者感染及早得到控制。美罗培南为时间依赖性抗菌药物，评价其药效学的主要指标为游离药物浓度超过最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration， MIC）的时间占给药间隔的百分比（%T>MIC）。研究表明，危重症感染时，碳青霉烯类抗菌药物的%T>4×MIC达到40%，就可发挥较好的杀菌作用[12]。一般可采用增加給药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间来提高碳青霉烯类药物的临床疗效。Lee等[13]应用蒙特卡洛模拟法证实，延长美罗培南的单次给药时间为3 h与传统的输注30 min比较有优化临床结局及减少耐药菌产生的可能。查阅说明书，美罗培南配制溶液在室温条件下6 h内稳定，延长输注3 h是安全有效的。美罗培南约75%主要以原型经肾排泄，CRRT中少尿或无尿的患者，美罗培南的t1/2明显延长，在实际临床中，不宜采取增加给药剂量的方式。因此，该患者采取1 g，q12h，延长输注3 h的给药方式。
　　3.4 联合替加环素的用药分析
　　美罗培南初始经验性治疗效果不佳，患者N% 91.4%，PCT 62.78 ng/ml，Scr 318 μmol/L，较前明显升高。结合患者“坏疽性胆囊炎合并肝脓肿术后”病史，社区获得性及医院获得性的肠杆菌科细菌均需覆盖。依据本院细菌耐药分析，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae， CRE）的检出率明显升高，且患者具备感染CRE的高危因素，如侵入性操作（留置导尿、中心静脉置管）、高龄（≥65岁）等，不能排除有CRE感染的可能；同时术后脓毒性休克的患者存在肠球菌感染风险，需经验性覆盖肠球菌（2-B级）[3]。替加环素体外抗菌谱广，对包含肠杆菌科、肠球菌在内的多数革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、厌氧菌以及不典型病原体均具有良好的抗菌活性[10]，而且组织分布广泛，尤其是在胆汁（给药4 h后，浓度是血药浓度的38倍）和腹水（腹水浓度/血药浓度≥50%）中[6]，同时替加环素主要排泄途径为胆道/粪便，次要排泄途径为肾脏，是肾功能障碍者较好的选择。因此，结合替加环素抗菌谱及药动学特点，在患者Scr呈持续上升趋势的阶段不宜增加美罗培南给药剂量时，临床药师建议联合替加环素，并在病原菌明确时，及时给予停药降阶梯治疗。
　　4 结语
　　严重的脓毒症休克常伴随多种病理生理改变及脏器功能障碍，会影响抗菌药物体内的药动学特征，特别是水溶性抗菌药物；合并AKI的患者临床上往往会接受CRRT，这就使得水溶性抗菌药物在体内的药动学更加复杂，既要使得抗菌药物达到临床治疗效果，又要将药物剂量控制在安全范围内。在行CRRT的脓毒症休克患者中，根据美罗培南PK/PD特征，给予初始负荷剂量，疗效不佳时延长输注时间并联合广谱、肝肾双通道排泄的替加环素，使得患者病情及早控制。本文临床药师结合患者病情发展，通过协助医师制定抗感染方案，调整给药剂量，以及评估停药指症参与脓毒症休克患者临床治疗的全过程，旨在充分利用药学专业知识在临床实践中为患者提供药学服务。 　　参考文献
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