丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷对妊娠期肝内胆汁淤积症患者新生儿结局的影响及疗效观察

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　　[摘要] 目的 探讨丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷对妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者新生儿结局的影响及疗效。 方法 选取2016年7月～2018年7月在我院就诊的ICP患者90例，随机分为观察组和对照组。对照组给予复方甘草酸苷针200 mg/次，静脉注射，1次/d。观察组在此基础上联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸针1000 mg/次，静脉注射，1次/d，两组均治疗3周。观察两组治疗前后血清内皮生长因子（VEGF）和γ-干扰素（IFN-γ）水平，并比较其临床疗效及新生儿结局。 结果 治疗3周后，两组血清VEGF水平均较治疗前明显升高，IFN-γ水平均较治疗前明显下降（P<0.05），且观察组变化幅度大于对照组（P<0.05）;观察组临床总有效率高于对照组（P<0.05），观察组早产率、胎儿宫内窘迫率及新生儿窒息率均低于对照组（P<0.05）。 结论 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗ICP疗效确切，能减少新生儿不良结局的发生，作用机制可能与其能升高血清VEGF水平，降低血清IFN-γ水平相关。
　　[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;复方甘草酸苷;新生儿结局
　　[中图分类号] R714.255          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）03-0050-04
　　[Abstract] Objective To investigate the influence and efficacy of adenosine succinate combined with glycyrrhizin on neonatal outcomes in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）. Methods 90 patients with ICP who visited our hospital from July 2016 to July 2018 were randomly divided into observation group and control group. The control group was given compound glycyrrhizin 200 mg/time， intravenously， once a day. On the basis of above treatment， the observation group was combined with the adenosyl methionine needle 1000 mg/time， intravenously， once a day， and both groups were treated for 3 weeks. The levels of serum endothelial growth factor（VEGF） and γ-interferon（IFN-γ） were measured before and after treatment in both groups， and the clinical efficacy and neonatal outcome were compared. Results After 3 weeks of treatment， serum VEGF levels in two groups were significantly higher than those before treatment， and IFN-γ levels were significantly lower than those before treatment（P<0.05）. And the change magnitude of the observation group was larger than that of the control group（P<0.05）. The total clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. The preterm birth rate， intrauterine distress rate and neonatal asphyxia rate was lower in the observation group than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The adenosyl methionine and compound glycyrrhizin in the treatment of ICP is effective and can reduce the adverse outcomes in neonates. The mechanism may be related to the increase of serum VEGF level and the decrease of serum IFN-γ level.
　　[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Adenosyl methionine; Compound glycyrrhizin; Neonatal outcome
　　妊娠期肝內胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有疾病，以皮肤瘙痒、肝功能异常及黄疽为临床特征[1，2]。ICP是一种严重的妊娠并发症，如不及时治疗会对母婴健康带来严重影响，有研究显示其是导致围生儿死亡的最常见原因[3，4]。ICP诊断较容易，早期治疗是改善预后的关键，目前治疗以药物为主，但药物的选择缺乏统一的规范标准，各种药物疗效各异[5]。血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）为血管通透因子，γ-干扰素（Interferon gamma-γ，IFN-γ）是体内重要的免疫细胞因子，两者均与新生儿结局密切相关。本研究观察丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗ICP患者的疗效及对血清VEGF、IFN-γ水平及新生儿结局的影响，现报道如下。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2016年7月～2018年7月在我院就诊的ICP患者90例，采用随机数字表法分为观察组和对照组。纳入标准[4]：（1）符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》中的诊断标准者[6];（2）有黄疸、皮肤瘙痒等典型临床症状者。排除标准[7]：（1）因其他疾病引起黄疸、皮肤瘙痒等症状者;（2）因其他疾病引起的胆汁酸异常或肝功能异常者;（3）甘草类或腺苷蛋氨酸类药物过敏者。两组年龄、孕周、产次及病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
　　1.2 方法
　　对照组给予复方甘草酸苷针（日本米诺发源制药株式会社，国药准字J20130071，规格：20 mL/支）200 mg/次，静脉注射，1次/d。观察组在此基础上联用丁二磺酸腺苷蛋氨酸针（上海雅培制药有限公司，国药准字J20171064，规格：5 mL/支）1000 mg/次，静脉注射，1次/d，两组均治疗3周。观察两组治疗前后血清VEGF和IFN-γ水平，并比较其临床疗效及新生儿结局。
　　1.3 观察指标
　　1.3.1 血清VEGF和IFN-γ水平检测  抽取清晨空腹外周静脉血2～3 mL，3000 r/min离心5 min，分离血清，置于-70℃冰箱保存。采用酶联吸附法（ELISA）测定血清VEGF和IFN-γ水平，试剂盒购买自上海西唐生物公司。
　　1.3.2 疗效评估标准[8]  治疗后瘙痒及黄疸等症状完全消失，血清总胆汁酸<10 μmol/L为痊愈;治疗后瘙痒及黄疽等症状基本消失，血清总胆汁酸水平下降2/3以上为显效;治疗后瘙痒及黄疸等症状明显改善，血清总胆汁酸下降1/2以上为有效;治疗后瘙痒及黄疸等症状无明显改善或反而加重，血清总胆汁酸数值无明显下降或反而上升为无效。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。
　　1.3.3 不良新生儿结局  包括早产、胎儿宫内窘迫及新生儿窒息等。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组治疗前后血清VEGF和IFN-γ水平比较
　　治疗前两组患者血清VEGF和IFN-γ水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3周后，两组血清VEGF水平均较治疗前明显升高，IFN-γ水平均较治疗前明显下降（P<0.05），且观察组变化幅度大于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.2 两组治疗后疗效比较
　　治疗3周后，观察组临床总有效率高于对照组（P<0.05），见表3。
　　2.3 两组新生儿结局比较
　　观察组早产率、胎儿宫内窘迫率及新生儿窒息率均低于对照组（P<0.05），见表4。
　　3 讨论
　　ICP在我国的发病率约为6%，近年来，随着人们生活水平提高和饮食结构改变，其发病率呈现逐年上升趋势[9]。ICP发病原因尚不明确，可能与遗传、雌激素升高等相关，孕妇及胎儿体内胆汁酸呈高浓度状态是其主要特点，这不但会引起孕妇出现全身瘙痒、黄疸等症状，还会诱发胎儿出现宫内呼吸窘迫、早产及新生儿窒息等不良妊娠结局[10-11]。近年来，有研究显示血管内皮因子VEGF在胎儿的生长发育中起到重要作用，被称为血管通透因子，能促进胎盘生长，同时还能促进母婴之间营养物质的交换，从而促进胎儿生长[12]。VEGF含量与胆汁酸呈负相关，高胆汁酸浓度会使血管内皮细胞内DNA分解，从而导致其凋亡，对胎儿的生长发育造成影响，因此检测外周血清VEGF水平能有效评估ICP的严重程度及妊娠结局[13-14]。免疫细胞因子IFN-γ具有促进细胞免疫功能的作用，正常妊娠时母体免疫趋向于体液免疫，而当ICP发生时由于高胆汁酸浓度会使母体免疫趋向于细胞免疫，因此排斥反应会明显增加，易出现流产、死胎等不良结局[15-16]。
　　ICP的主要治疗方式是保肝及降血胆汁酸浓度，药物是治疗ICP的首选方案[17]。复方甘草酸苷片是治疗ICP的常用药物，其不仅能降低体内免疫炎症反应，减轻炎症介质对肝星状细胞增殖及激活的影响，还可通过诱生肝脏氧自由基清除剂或脂质过氧化抑制剂抑制氧自由基损伤，同时还可通过对花生四烯酸代谢酶的阻碍作用，发挥解毒效力，可一定程度缓解ICP患者的临床症状[18]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗ICP可经过甲基化作用阻止儿茶酚胺雌激素活性，抑制雌激素对胆盐、胆汁等代谢的影响，从而改善患者胆汁淤积情况，且可促进质膜磷脂甲基化及调节细胞膜流动性等，引导肝细胞代谢，进而改善肝脏代谢功能，同时可经过巯基化反应使胆汁酸硫酸化，使血清中胆汁酸水平下降，减轻胆酸或毒物对肝细胞的影响，保护肝细胞功能，使ICP患者瘙痒等症状显著改善，达到较好治疗效果[19，20]。本研究显示，观察组总有效率优于对照组，且前者新生儿各种不良结局发生率低于对照组。提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合复方甘草酸苷治疗ICP疗效确切，可减少新生儿不良结局的发生，改善母婴预后。这是由于复方甘草酸苷能降低患者机体炎症反应，而丁二磺酸腺苷蛋氨酸能增强肝脏解毒作用，促进肝细胞再生，且能改善胆汁流动性，降低肝内胆汁淤积，两者联合使用能使ICP患者的症状改善更明显，胆汁酸的浓度降低更多，因此效果更为显著。同时由于高胆汁酸环境的改善，新生儿出现不良结局的几率也会明显减少。本研究还发现观察组治疗后血清VEGF水平升高幅度大于对照组，血清IFN-γ水平下降幅度大于对照组。提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗ICP能升高血清VEGF水平，降低血清IFN-γ水平。这是由于丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗ICP能引起胆汁酸下降，使胎盘血管内皮受损的细胞减少，VEGF分泌量将恢复正常，从而恢复内皮细胞功能的完整性。同时胆汁酸水平的恢复还会使母体的免疫具有恢复成体液免疫的趋向性，血清IFN-γ水平出现下降，丁二磺酸腺苷蛋氨酸对于胆汁酸代谢系统的解毒作用也能增强母体的体液免疫，恢复Th2的免疫保护作用[21，22]。 　　综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗ICP疗效确切，能减少新生儿不良结局的发生，作用机制可能与其能升高血清VEGF水平，降低血清IFN-γ水平相关。
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　　（收稿日期：2019-01-29）
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