儿童鼻咽癌的治疗进展

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　　 【摘要】 儿童鼻咽癌在儿童恶性肿瘤中占比1%～2%，发病率较低，以遗传易感性为主要发病特征。在初诊时，多数患儿实施放化疗综合治疗，但由于儿童生长发育尚不成熟，机体处于新陈代谢旺盛阶段，组织器官敏感性较高，正常组织耐受剂量较低，使得儿童更易出现放射性损伤。目前我国在儿童鼻咽癌治疗中，对于其的研究较少，故本次研究针对儿童鼻咽癌治疗措施、疗效、并发症等展开综述，为临床探索更多、更好的治疗途径，为鼻咽癌患儿谋取更多的福音。
　　 【关键词】 儿童 鼻咽癌 治疗进展 研究
　　 [Abstract] Nasopharyngeal carcinoma in children account for 1%-2% of the malignant tumors in children， and the incidence rate is low， with genetic susceptibility as the main feature. At the initial diagnosis， most of the children were treated with radiotherapy and chemotherapy. However， due to the immature growth and development of children， the body is in the stage of metabolic hyperplasia， the sensitivity of tissues and organs is high， and the normal tissue tolerated dose is low， making children more susceptible to radiation injury. At present， there are few studies on the treatment of nasopharyngeal carcinoma in children in China. Therefore， this study reviews the treatment measures， curative effects and complications of nasopharyngeal carcinoma in children， so as to explore more and better treatment approaches for clinical practice and seek more benefits for children with nasopharyngeal carcinoma.
　　 [Key words] Children Nasopharyngeal carcinoma Treatment progress Research
　　 First-author’s address： Guigang People’s Hospital， Guigang 537100， China
　　 鼻咽癌属于临床常见病、多发病，其是指发生于鼻咽腔顶部、鼻咽腔侧壁的一种恶种肿瘤，是我国高发恶性肿瘤，发病率在耳鼻喉科恶性肿瘤占首位，临床常以涕中带血、鼻塞、听力下降、耳闷堵感、头痛、复视等为主，对患者生活质量与身心健康产生严重影响。儿童鼻咽癌虽临床较罕见，其发病率呈地域性分布，我国东南亚、地中海盆底、南方最为常见[1]。其中，鼻咽癌多发于鼻侧壁与鼻咽顶后壁，初发症状以头痛、鼻塞、耳鸣等为主[2-4]。目前，因儿童鼻咽癌发病机制尚无定论，临床多以单纯化疗或是放疗治疗为主。此治疗方法，5年生存率在50%左右[5-7]。随着临床对儿童鼻咽癌的深入研究，发现综合治疗可有效提高5年生存率[8]。本次研究主要针对儿童鼻咽癌治疗方案进行研究，为临床提供借鉴，现阐述如下。
　　1 儿童鼻咽癌病学特征
　　 临床统计表明，儿童鼻咽癌占儿童恶性肿瘤的1.5%左右，男童发病率高于女童，且发病中位年龄在13岁，且发病年龄分布呈现双峰性，即10～20岁为第一个发病高峰期，40～60岁为第二个高峰期[9]。同时不同地区儿童鼻咽癌构成比例不同，此病症的发生与发展与环境、种族等有关[10]。鼻咽癌种族、地理分布呈易感性，即对环境与遗传等因素有着重要作用。研究发现，随着空间与时间的推移及改变，儿童鼻咽癌发病率通过以上指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）[11]。由此可知，儿童鼻咽癌发病因素相对恒定，故遗传易感性是引起儿童鼻咽癌的主在因素。香港Dai等[12]对中国南方地区的161例鼻咽癌组织及895例对照组织进行全外显子测序研究，该研究最终确定巨噬细胞刺激蛋白受体（macrophage stimulating 1 receptor，MST1R）为鼻咽癌遗传易感基因，MST1R介导的信号通路和鼻咽癌的早期发病（≤20岁）有关。同时该研究发现13例鼻咽癌出现MST1R致病杂合子突变型，其中53.8%的患者年龄<20岁，结果提示MST1R的突变与鼻咽癌早期发病有关。
　　2 儿童鼻咽癌特点
　　 临床研究发现，非高发区成人鼻咽癌病理类型分化型角化癌、病理类型角化癌发病率较高，但对于儿童鼻咽癌而言，非高发区、高发区多数以非角化未分化型为主，由此可知，发病原因与基因易感遗传性、EB病毒、环境因素等有关[13]。此外，儿童鼻咽癌诊断时，约有90%的患儿为局部晚期，而成人局部晚期鼻咽癌发生率为60%～70%[14]。因此，临床应重视儿童鼻咽癌治疗方案，特别是当患儿同时出现两种临床表现时，需实施EB病毒检测或是鼻咽纤维镜进行排查。虽然局部晚期病例较多，但儿童鼻咽癌治療后临床效果整体优于成人。据临床统计，10年总生存期可达78%，无病生存期达75%[15]。 　　3 儿童鼻咽癌治疗措施
　　3.1 药物治疗
　　 儿童鼻咽癌对化疗药物具有较高的敏感度，早期治疗时，多采用单纯放射治疗，局部晚期者，多用放化疗综合治疗干预。临床发现，放化疗联合治疗，相较于单纯放疗，可有效提高局部晚期鼻咽癌患儿的生存率[16]。其中诱导化疗是常用化疗方案，以铂类药物为主。但回顾临床研究，发现诱导化疗联合放化疗（同步），可取得显著的治疗效果，如顺铂、紫杉醇、氟尿嘧啶等作为局部晚期治疗方案等，安全性良好[17]。同期化疗方案是通过放疗增强敏感性与细胞毒药物对全身效应的影响，从而实现根除局部病灶与转移病灶的目的。辅助化疗方案包括抗病毒治疗、化疗治疗等。临床研究发现，儿童鼻咽癌的发生与发展与EB病毒感染有着密切的关系，经规范治疗后，EB病毒感染转阴者预后效果显著，由此可知，采用干扰素β对EB病毒阳性的儿童鼻咽癌患者具有较高的细抗细胞毒性效应[18]。且对于儿童鼻咽癌患者而言，通过干扰素β辅助治疗后，还可提高患者机体免疫能力，消除化疗耐药性微小残留病灶。
　　3.2 放射治疗
　　 儿童鼻咽癌与成人鼻咽癌特点相近，且儿童鼻咽癌对放射治疗具有较高的敏感性，同时放射治疗也是儿童鼻咽癌的首选方案。虽然儿童鼻咽癌多为局部晚期，但治疗效果优于成人。因此，在儿童鼻咽癌治疗中，准确把握好治疗时间与治疗剂量，保证疗效的同时减少对正常组织照射剂量，从而减轻放射性损伤，提高儿童鼻咽癌治疗效果与生存质量，实现治疗目的[19-21]。在放射治疗过程中，年龄超过10岁者，以50～72 Gy为宜，而10岁以下者，总剂量需在此基础上减少5%～10%[22]。随着医疗水平的不断进步，多项研究结果表明，IMRT可对鼻咽癌病灶的剂量分布具有较高的靶区适型性，且可对周围正常组织起到保护作用，已取代了传统的常规放疗方式，成为儿童鼻咽癌放疗的优选方式[23-25]。
　　3.3 转移性及复发性鼻咽癌治疗方案
　　 目前，对于转移性及复发性儿童鼻咽癌而言尚无令人满意的治疗方案，随着临床对转移性及复发性儿童鼻咽癌治疗方案的深入研究，明确探索新的高效低毒化疗方案与新的疗法，是现下治疗转移性及复发性儿童鼻咽癌最常见的主法之一[26-27]。
　　3.4 手术治疗
　　 因鼻咽癌解剖结构较为复杂，易侵犯咽旁间隙、颅底、鼻腔与鼻窦等。但对于部分局限鼻咽癌的复发病灶，可以通过鼻咽救援手术，对化疗不敏感部位进行手术治疗，以此来提高治疗效果[23-26]。
　　3.5 治疗并发症
　　 儿童鼻咽癌放射治疗晚期损伤包括口干、慢性鼻窦炎、牙齿损伤、内分泌功能紊乱、听力下降、颈部软组织纤维化、放射性脑病、第二原发癌等。内分泌功能紊乱主要表现为垂体功能降低、生长停滞、甲状腺功能降低及不育等。部分儿童鼻咽癌患者可获得长期生存，但如何减少其放疗毒性，提高患儿生活质量是非常重要的研究方向。阿米福汀作为一种广谱的细胞保护剂，可有效保护正常细胞，但却不影响放化疗的疗效。在NCCN指南及ASCO中被推荐为头颈部肿瘤放射治疗保护剂。其中儿童使用阿米福汀的安全性、有效性及良好的耐受性已被临床研究证实。Anacak等[27]在儿童头颈部肿瘤的放疗过程中，采用阿米福汀同步放疗皮下注射，结果提示其不影响放疗效果，同时安全性及耐受性良好。因此在美国儿童肿瘤协作组ARAR0331方案中，常规推荐阿米福汀在儿童头颈部肿瘤放疗中使用，其疗效及安全性亦得到证实。
　　3.6 鼻咽癌复发与转移治疗
　　 目前，针对复发、转移性儿童鼻咽癌尚无令人满意的治疗措施，探索新的高效、低毒化疗方案与新的化疗方案已成為目前临床重要的研究方案。但由于儿童鼻咽癌复发与转移治疗措施临床缺乏相应的研究与试验，故在治疗过程中，多数采用成人治疗指南。临床报道指出，在鼻咽癌复发与转移治疗中，姑息化疗治疗疾病控制率可达93.6%、治疗总有效率可达78.9%[28]。且在三期鼻咽癌复发、转移治疗中，GP姑息化疗方案可延长患者生存期，同时还可降低风险。说明此治疗方案具有更持久、更有效的抗癌作用[29-31]。
　　 儿童鼻咽癌是一种罕见的肿瘤，其具有独特的流行病学及临床表现，临床诊断分期需参考成人鼻咽癌方式。在治疗过程中，综合治疗可作为局部晚期鼻咽癌主要治疗方式，且放疗中可首先IMRT。在治疗的同时应关注治疗所带来的毒副反应，如何更加有效地保护患儿的生理机能及提高后期生活质量值得临床进一步探讨。远处转移与复发是儿童鼻咽癌治疗失败的主要原因，故临床应加大新型疗法的探索，以此来提高儿童鼻咽癌治疗效果。
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　　（收稿日期：2019-06-13） （本文编辑：桑茹南）
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