线粒体糖尿病1例报告

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　　[摘要] 目的 报告该科确诊的1例线粒体糖尿病及其家系。方法 收集1个线粒体糖尿病家系成员3例，其中糖尿病3例，1例伴有线粒体心肌病。对家系成员线粒体基因进行测序，明确是否存在tRNALeu（UUR） 3243A→G点突变。结果 线粒体基因测序证明该家系3人均携带MTTL1基因m.3243A>G点突变。2例家系成员出现听力下降症状，先证者由于年龄小尚未出现听力下降。结论 线粒体tRNALeu（UUR）3243A→G点突变是引起线粒体糖尿病的主要原因，在临床中较为少见，希望通过此案例报告能提高学者及临床医生们对线粒体糖尿病的认识。
　　[关键词] 线粒体糖尿病;基因突变;母系遗传
　　[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）02（a）-0044-03
　　 线粒体糖尿病属于特殊类型糖尿病，其发病机制主要是由于线粒体tRNALeu（UUR）3243A→G点突变引起胰岛β细胞氧化磷酸化障碍所导致的糖尿病[1]。线粒体糖尿病的临床特点为：呈母系遗传，发病年龄较早（多在45岁之前），临床上大多数患者就诊时被诊断为2型糖尿病，在其发病的过程中多无酮症倾向，表现为形体消瘦，常伴有神经性耳聋，但耳聋与糖尿病起病时间可不一致，甚至可间隔20年，因此线粒体糖尿病又被称为母系遗传糖尿病伴耳聋综合征[2]。除此之外，线粒体糖尿病患者糖尿病自身抗体为阴性，胰岛细胞功能随着病程延长呈进行性衰退，需启动胰岛素治疗，并可出现神经肌肉症状[3]。该病早期临床表现与Ⅰ型、2 型糖尿病不易区分，需进行基因检测确诊，临床上易造成误诊。在过去的临床诊疗工作中，该科尚无确诊的线粒体糖尿病患者。现将该科近期发现并确诊的1例线粒体糖尿病家系报道如下。
　　1  临床资料
　　 患者，女，12岁，以“多尿、口干、多饮1年”为主诉入院。1年余前出现多尿、口干、多饮，就诊外院，多次查空腹血糖大于7.0 mmol/L，诊断为“糖尿病”，未予药物治疗，配合饮食及运动治疗，自测空腹血糖波动于18～22 mmol/L。1周前上述症状较前加剧，求诊该科门诊，快测空腹血糖18.4 mmol/L，门诊拟“糖尿病待分型”收住入院。既往史：2年前因“出现阴毛”于福建省妇幼诊断“性早熟”，予“抑那通”皮下注射一年余，目前已停药半年。家族史：父亲健康状况一般，母亲及外婆有“糖尿病”病史，舅舅4年前于福建医科大学附属第一医院诊断“线粒体糖尿病”，伴有线粒体心肌病。母亲及舅舅听力下降病史。查体：身高：147 cm体重：32.6 kg腰围：61 cm BMI：15.02 kg/m2神清，形体消瘦。双侧甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率93次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。触诊腹肌软，无压痛、反跳痛，未扪及包块。肝脾肋下未及肿大。肠鸣音4次/min。双下肢无浮肿。双足背动脉搏动可触及。病理征阴性。双下肢痛温觉正常，音叉试验阴性，10 g尼龙丝试验阴性。实验室检查：血常规：未见明显异常。肝肾功能正常。空腹血糖：7.98 mmol/L↑，餐后2 h血糖：10.40 mmol/L↑。糖化血红蛋白-NGSP：13.1%↑，糖化血红蛋白-IFCC：120.0 mmol/mol↑。糖化白蛋白：39.4%↑。C肽（空腹）：0.71 ng/mL。C-肽（120 min）：1.02 ng/mL。糖尿病自身抗体：阴性。甲功3项+抗甲状腺过氧化物酶抗体+抗甲状腺球蛋白抗体：正常。甲状腺彩超：未见明显异常。全腹彩超：双肾积水。线粒体基因检测：MTTL1基因m.3243A>G异质性变异。诊断：线粒体糖尿病。
　　2  家系调查结果
　　 对该患者家系进行调查，发现该家系糖尿病呈母系遗传特点，III1为先证者，11岁发病，发病年龄较其母亲明显提早，见图1。对患者家系成员进行线粒体基因检测，发现家系3人均携带MTTL1基因m.3243A>G点突变，见图2。3例家系成员均出现糖尿病，两例家系成员出现听力下降症状，先证者尚未出现听力下降，考虑与其年龄小尚未发病有关。
　　3  讨论
　　 在1995年，我国项坤三等[4]报道了中国第1例由tRNALeu（UUR）3243A→G点突变导致的糖尿病家系，证明了中国人群中也存在线粒体糖尿病。在目前线粒体糖尿病的相关报道中，线粒体tRNALeu（UUR）基因上的A3243G突变位点突变导致母系遗传糖尿病伴耳聋综合征已得到确定[5]。
　　 该例患者具有以下特点：①发病年龄早，具有明显的母系遗传家族史，母亲、外婆、舅舅均有糖尿病，且呈现子代发病年龄明显早于母代。②非肥胖：患者BMI为15.02 kg/m2，体型偏瘦。③胰岛细胞分泌功能下降：该患者C肽水平为正常值下限，胰岛素功能下降，但无自发酮症倾向。④家系成员听力下降：该家系患病成员有听力下降病史。⑤合并其他系统疾病：家系成员舅舅发现合并线粒体心肌病变。⑥线粒体基因检测：MTTL1基因m.3243A>G异质性变异。故该患者線粒体糖尿病诊断明确。
　　 该家系中发现受检者携带MTTL1基因 m.3243A>G 异质性变异（即同一细胞同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型、一种为突变型）。该变异是母系遗传糖尿病耳聋综合征（MIDD）的最常见致病变异。该变异使线粒体第 3243位脱氧核苷酸由腺嘌呤脱氧核苷酸（A）变为鸟嘌呤脱氧核苷酸（G）。m.3243A>G 存在明显异质性，并且部分患者随着年龄的增加，血液中 m.3243A>G 异质性水平以每年2.3%的速度下降，而部分患者呈上升趋势或保持稳定。目前对于m.3243A>G 变异导致糖尿病发生的研究，主要在胰岛β细胞水平，大多数学者认为是由于胰岛β细胞功能的缺陷导致，主要表现为胰岛素分泌功能的缺陷，包括了葡萄糖刺激下胰岛素分泌缺失和异常的胰岛素振荡式分泌。同时，m.3243A>G突变位点的变异可选择性影响内耳结构，在临床中常表现为不同程度的异质性，而对内耳结构的影响即使其异质性水平很低，也可能会产生耳聋。Sanger测序结果显示，受检者及其母亲、舅舅均携带此位点异质性变异。 　　 随着学者们对线粒体医学研究的不断深入，医学科学的不断发展，使得基因测序技术日益普及，线粒体糖尿病被越来越多的学者及临床医生所认识。由于线粒体基因的独特遗传特点及临床表现，线粒体糖尿病的治疗方法与其他类型糖尿病不同，因而，对于明确此类患者的诊断很有必要。线粒体糖尿病患者的线粒体功能受损，导致自身无氧酵解增强，而二甲双胍能够阻断线粒体，并有乳酸升高倾向，因而应避免使用双胍类药。辅酶Q10等抗氧化药物能够充当线粒体呼吸链的电子载体，因而能够改善线粒体功能。此外，硫辛酸可通过保护线粒体膜蛋白而发挥抗氧化作用[6]。相较于2型糖尿病患者，大多数线粒体糖尿病患者体型偏瘦，因而可适当放宽饮食限制，提倡患者进行适当的运动。由于线粒体糖尿病胰岛功能衰减导致β细胞进行性胰岛素分泌缺陷，所以确诊后应尽快使用胰岛素治疗[7]。目前，由于基因检测尚未能普及，在临床工作中，对线粒体糖尿病的诊断存在一定困难，容易出现漏诊或误诊，此时基因诊断尤为重要。希望随着糖尿病精准诊断的逐步成熟，能为特殊类型糖尿病患者提供更好的诊断和治疗。
　　[参考文献]
　　[1]  Sarah J.Pickett，John P.Grady，Yi Shiau Ng，Gráinne S.Gorman，Andrew M.Schaefer，Ian J.Wilson，Heather J.Cordell，Doug M.Turnbull，Robert W.Taylor，Robert McFarland. Phenotypic heterogeneity in m.3243A>G mitochondrial disease： The role of nuclear factors[J].Annals of Clinical and Translational Neurology，2018，5（3）：333-345.
　　[2]  Zhu Jie，Yang Peng，Liu Xiang，Yan Li，Rampersad Sharvan，Li Feng，Li Hong，Sheng Chunjun，Cheng Xiaoyun，Zhang Manna，Qu Shen. The clinical characteristics of patients with mitochondrial tRNA Leu（UUR）m.3243A > G mutation： Compared with type 1 diabetes and early onset type 2 diabetes[J].Journal of diabetes and its complications，2017，31（8）：1354-1359.
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　　[5]  曹莉娟，刘国良.线粒体基因突变糖尿病的认识、特征及临床处理[J].实用糖尿病杂志，2018，14（2）：5-7.
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　　（收稿日期：）[作者简介] 江铭倩（1989-），女，福建福州人，硕士，住院医师，研究方向：中西医结合防治内分泌疾病。
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