220例绝经后女性乳腺癌临床病理特征及治疗分析

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　　 【摘要】 目的：研究绝经后女性乳腺癌患者的临床病理特征及治疗方式，为绝经后女性乳腺癌的诊治提供参考。方法：回顾性分析2013年7月-2018年7月在本院就诊的528例女性乳腺癌患者的病历资料，其中绝经后患者220例，绝经前患者308例，分析两组患者临床病理特征和治疗方式的差异。结果：相比绝经前患者，绝经后患者临床病理特征为年龄更大、组织学分级低、肿块直径小、pTNM分期早和腋窝淋巴结转移少（P<0.05）。绝经后患者的保乳手术率较低，而化疗、放疗、靶向治疗相对绝经前患者不足（P<0.05）。结论：绝经后女性乳腺癌临床病理特征恶性程度较低，但综合治疗亦存在相对不足。
　　 【关键词】 乳腺癌 绝经后 临床病理 治疗方式
　　 Clinicopathological Features and Treatment of 220 Postmenopausal Women with Breast Cancer/ZHANG Zhenhua， SU Hepeng， DANG Xiangguo， LI Xiangqi. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： 00-006
　　 [Abstract] Objective： To study the clinicopathological features and treatment methods of postmenopausal women with breast cancer， and to provide reference for the diagnosis and treatment of postmenopausal women with breast cancer. Method： The medical records of 528 female breast cancer patients admitted to our hospital from July 2013 to July 2018 were retrospectively analyzed， including 220 postmenopausal patients and 308 premenopausal patients， the clinicopathological features and treatment methods of two groups were analyzed. Result： Compared with premenopausal patients， postmenopausal patients were older， they had lower histological grade， smaller mass diameter， earlier TNM stage and less axillary lymph node metastasis （P<0.05）. The rate of breast conserving surgery for postmenopausal patients was lower， compared with premenopausal patients， chemotherapy， radiotherapy and targeted therapy were insufficient （P<0.05）. Conclusion： The clinical pathological features of postmenopausal women breast cancer are low in malignancy， but the comprehensive treatment is relatively insufficient.
　　 [Key words] Breast carcinoma Postmenopausal Clinicopathological Therapy method
　　 First-author’s address： Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences， Taian 271000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.001
　　 在全球范围内，乳腺癌目前已成为女性最常见的恶性肿瘤[1]。据相关统计显示，2018年全球女性新增癌症病例中，乳腺癌的发病率位居第一位（24.2%），其死亡率也居于女性癌症首位（15.0%）。而且，其发病率和死亡率继续上涨[1]。在中国，乳腺癌发病率和死亡率亦逐年上升，已严重危害我国女性健康[2]。近年来，我国人口老龄化越发明显，乳腺癌的平均发病年龄也逐年增加[3]。与此同时，我国绝经后女性乳腺癌的患者所占比例也越来越高[4-5]。但是目前临床工作中，绝经后女性乳腺癌的诊治工作存在不足，一些问题存在较多争议[6]。因此，对绝经后女性乳腺癌进行相关研究是十分必要的。本研究收集山东第一医科大学第二附属医院绝经后患者220例，总结其临床病理特征和治療方式，进而评估预后风险，以期为绝经后女性乳腺癌的综合治疗提供参考，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2013年7月-2018年7月在本院就诊的女性乳腺癌患者528例，其中绝经后患者220例，绝经前患者308例。纳入标准：（1）所有患者均经手术后常规病理确诊为原发性乳腺癌。（2）绝经后患者应满足绝经状态（即月经永久性终止，雌激素连续减少），符合以下任一条即达绝经标准：①双侧卵巢已切除;②年龄≥60岁;③年龄<60岁，自然状态下停经≥12个月，且1年来未行化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势的条件下，卵泡刺激素>40 IU/L和雌二醇<30 pmol/L;④年龄<60岁，接受他莫昔芬或托瑞米芬治疗，但FSH和雌二醇连续三次指标在绝经后范围。另外，正在行促黄体激素释放激素拮抗剂/激动剂的患者不能被判断是否绝经，需排除。因化疗导致绝经状态改变的，需连续多次检测FSH和雌二醇指标，明确其是否达绝经后状态[5]。（3）入选患者已根据各自具体情况行手术、化疗、放疗、内分泌或靶向药物等相关治疗。排除标准：临床、病理等相关资料不完整或后期失访;曾于外院手术或辅助治疗。本研究中选取的所有病例资料均经过山东第一医科大学第二附属医院伦理学委员会批准，选取的患者均在入院时由本人或授权亲属签署知情同意书。 　　1.2 方法 回顾其病历资料，总结临床病理特征和治疗方式。临床病理包括肿块位置、病理类型、组织学分级、pTNM分期、肿块大小、淋巴结转移情况和分子生物学指标[雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及细胞增殖核抗原（Ki-67）]。治疗方式包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗。所有标本均先行HE染色确定其病理情况，然后免疫组织化学方法确定ER、PR及Ki-67的表达情况。HER-2表达情况通过免疫组织化学方法或原位杂交（ISH）法确定。
　　1.3 观察指标与评定标准 临床病理指标：肿块位置（左/右），病理类型（原位癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、浸润性微乳头状癌、黏液癌和其他类型），组织学分级（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级），pTNM分期（0～Ⅳ期），肿瘤大小（T1～T4），淋巴结转移情况（0个、1～3个、≥4个）和分子生物学指标ER（+/-）、PR（+/-）、HER-2（+/-）、Ki-67（≤20%低表达、>20%高表达）。治疗方式：手术（改良根治术、保乳手术和单纯乳房切除）与是否行化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗。以免疫组化结果确定乳腺癌的分子分型，（1）Luminal A型：ER/PR阳性，且PR（>20%），HER-2（-），Ki-67（≤20%）。（2）Luminal B型（HER-2阴性型）：ER/PR阳性，HER-2（-），另外Ki-67≥30%或PR<20%。Luminal B型（HER-2阳性型）：ER/PR陽性，HER-2阳性（蛋白过表达或基因扩增），任何状态的Ki-67。（3）HER-2过表达型：HER-2阳性（免疫组化法3+或ISH阳性），ER和PR均阴性。
　　（4）Basal-like型：ER、PR和HER-2均阴性，三阴性包括Basal-like型，但也包含一些特殊类型的乳腺癌[5]。
　　1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，分类变量采用字2检验或Fisher精确概率法进行检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组一般资料比较 220例绝经后患者，年龄46～83岁，平均（63.14±7.27）岁;肿块位置：左侧130例（59.09%），右侧90例（40.91%）。308例绝经前患者，年龄25～59岁，平均（46.61±6.29）岁;
　　肿块位置：左侧167例（54.22%），右侧141例（45.78%）。两者年龄比较，差异有统计学意义（t=27.87，P<0.05）;两者肿块位置比较，差异无统计学意义（字2=1.24，P>0.05）。
　　2.2 两组病理特征比较 所有患者以浸润性导管癌为主，两者病理类型比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两者组织学分级、pTNM分期、肿瘤大小及淋巴结转移情况方面比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.3 两组分子生物学特征比较 绝经后患者有着较好的分子生物学特征，但ER/PR状态、HER-2状态、Ki-67状态和分子分型与绝经前患者相比，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　2.4 两组治疗特征比较 528例患者均行乳腺癌手术治疗，两者手术方式比较，差异无统计学意义（P>0.05）;而辅助治疗方面，绝经后患者行化疗、放疗以及靶向药物治疗与绝经前患者比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组ER/PR（+）患者行内分泌治疗情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
　　2.5 治疗依从性 220例绝经后患者中，1例患者改良根治术后行一个周期的多西他赛联合环磷酰胺的化学治疗后失访，未再来院复查和继续治疗，具体原因不明;2例患者因经济性和家庭问题放弃化学治疗;1例患者因情绪消极，心理状况比较差，拒绝进一步检查和治疗;1例三阴性乳腺癌患者同时合并高血压、糖尿病和脑梗死等疾病，术后左髂静脉血栓形成，右肺动脉干及右下肺动脉栓塞转入ICU和介入科治疗，患者合并症较多，身体情况较差，无法耐受放疗、化疗等后续治疗带来的副反应，家属同意放弃后续相关治疗。
　　3 讨论
　　 绝经后乳腺癌患者目前作为一大类群体，整体趋向于老年女性乳腺癌的发病特征[7]，通常认为有着较好的临床病理特征和侵袭性低的特点[8]。220例绝经后女性乳腺癌患者，占同期收治女性乳腺癌患者的41.67%（220/528），具有一定的比例，且年龄偏大，平均年龄（63.14±7.27）岁。肿瘤发生在左右乳房的数量略有不同，肿物发生在左乳多于右乳，这与以往相关研究相符合[9]。220例绝经后女性乳腺癌患者以浸润性导管癌为主，占所有病理类型的86.36%（190/220）;组织学分级：Ⅰ级19.09%（42/220）、Ⅱ级57.73%（127/220）;pTNM分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者较多，共198（90.00%），Ⅳ期较少，仅15例（6.82%）;肿瘤大小：多数不超过5 cm，其中T1（<2 cm）65例（29.55%），
　　T2（2～5 cm）124例（56.36%）。相关研究报道，一般绝经后乳腺癌患者具有以下特征：病理类型相对集中，肿瘤直径偏小，分期相对晚的特点[10]。同时，在我国一项对1998-2008年老年乳腺癌患者的研究中，Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌共占60.6%，Ⅲ期和Ⅳ期共占比21.4%[8]。国外也有研究表明绝经后女性乳腺癌具有较早的分期，肿块具有较小的直径[11]。这均与本研究结果相似。绝经后女性乳腺癌患者淋巴结转移率38.64%（85/220），比较绝经前患者47.73%（147/308）低。出现以上结果的原因可能是随着绝经状态的到来，年龄逐渐增加，这类乳腺癌患者的肿瘤细胞在分化程度方面有着较高的表现，其增长和转移的速度更为缓慢，这种特征随着年龄的增加越加明显[12]。在以往的研究报道中，西方国家绝经后乳腺癌患者淋巴结转移率为34%[13]，亚洲一些经济较发达国家绝经后乳腺癌淋巴结转移率为24.90%[14]。造成与本研究结果差异的原因可能是样本数量的不同和绝经后状态年龄段不同。另外，入选患者所处城市较西方发达国家和亚洲较发达地区存在经济水平差异，对乳腺癌的筛查力度不够，没能做到早发现、早诊治，造成此差异。 　　 随着年龄增长，激素水平不断降低，绝经后乳腺癌患者往往表现出更好的分子生物学特征。激素受体阳性率高和HER-2表达低通常意味着其有着更好的预后，即侵袭力低，发生复发和转移的概率降低。本研究绝经后患者与绝经前相比，差异无统计学意义（P>0.05），但仍有着本方面的特征：220例绝经后患者中，激素受体阳性169例（76.82%），HER-2过表达型21例（9.55%）;同时，分子分型中，Luminal型乳腺癌具有相当的比例，占本次研究绝经后患者的63.18%（139/220）。这与以往国内外的相关研究报道的绝经后患者Luminal型为主的结果一致[15-16]。好的分子生物学特征往往意味着更好的预后，绝经后患者除了因较好的生物学特征致使其预后较好以外，下面一些因素可能也与其预后较好相关：通常该类患者雌激素水平较低，肿瘤生长较为缓慢;乳房腺体密度一般较低，钼靶和超声等影像学技术能够较早地发现肿物，漏诊率低;另外，随着年龄的增加，绝经后女性更注意自身的体检，社会上更加注重绝经后女性的相关筛查，专业人员对其罹患乳腺癌也相对重视;这些均有利于绝经后乳腺癌患者的早期诊治，从而对其预后产生一定积极影响。
　　 在治疗方面，传统根治术通常造成较大创伤且易出现并发症，基本已被改良根治术取代。本研究220例绝经后患者中均行手术治疗，且绝大多数90.45%（199/220）采用了改良根治术;8例（3.64%）局部晚期患者，年龄较大且身体条件差，无法耐受较大创伤，遂行单纯乳房切除术。研究证明，对于乳腺癌患者的总生存情况，保乳手术与全乳切除术并无明显差异[17]，甚至保乳患者的总生存更好、远处转移率和区域复发率更低[18]。目前，我国保乳率相对较低，来自上海、北京等乳腺中心的回顾性研究显示：我国保乳率为5%～20%，在经济发达的城市相对较高，在农村地区甚至不足5%[19-20]。虽然本研究中的部分患者具有保乳手术的适应证，但通常年龄较大、家庭收入和文化程度较低，对乳房的美观程度要求较低、患者保乳意愿不强烈、对乳房保乳重建等手术认识不足且较为抵触保乳术后辅助放疗，从而放弃保乳手术[21]。临床医生需提高对保乳手术的信心，同时增加患者对保乳手术的认识，以此提高我国保乳手术率。
　　 化疗作为降低肿瘤复发率和提高生存率的重要手段，对乳腺癌患者同样不可或缺。已有研究證实，化疗能显著提高早期老年乳腺癌患者的生存获益[22]。所以，若患者身体条件允许，应当积极进行规范的化学治疗。220例绝经后患者中，70.91%（156/220）行辅助化学治疗，相对绝经前81.17%（250/308），存在不足。尽管一些患者具有较好的分子分型即Luminal A型、Luminal B型（HER-2阴性），若复发风险较高，仍需化疗。另外，化疗后心脏风险事件增加，尤其对于绝经后患者，更应注意评估其整体情况，权衡利弊，综合考虑其化疗获益和不良反应。国外有研究显示，亚洲经济较发达地区年老乳腺癌患者较少接受化疗（46.7%）或放疗（48.3%），选择内分泌治疗者相对较多（51.7%）[14]。本次220例绝经后患者中，ER/PR（+）的患者169例，167例（98.82%）行内分泌治疗。所以，若无明显禁忌，激素受体表达阳性的患者均应接受内分泌治疗。参考以往关于我国乳腺癌患者内分泌治疗的研究结果[10]，本研究中绝经后乳腺癌患者同样积极进行内分泌治疗，这与绝经后患者激素受体表达阳性率高密切相关，且内分泌治疗通常能获得较好的疗效。不可忽视的是，绝经后患者通常年龄较大，常伴某些基础疾病，对化疗或放疗耐受程度低，进而倾向接受相对安全的内分泌治疗。本研究的220例绝经后患者中，行放射治疗35例（15.91%），一般若无明显放疗禁忌，在保乳术后或全乳切除术后，若原发肿瘤最大径≥5 cm，或侵犯皮肤、胸壁;腋窝淋巴结转移≥4个或腋窝淋巴结转移1～3个，权衡利弊后需行放射治疗[5]。本研究绝经后患者，保乳手术较少，肿块≥5 cm或淋巴结转移≥4个的患者较少，所以与绝经前相比，放射治疗相对不足。近年来，整体生活水平和医疗条件逐渐提升，大多数患者身体状况良好，基本能耐受化疗、放疗带来的副作用。若身体状态允许，应积极选择包括化疗、放疗在内的适用于自身的个体化治疗方案，必要时可予以中医药治疗缓解其带来的不良反应，从而使化疗、放疗发挥更好的作用。
　　 靶向药物的问世改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，进而影响了乳腺癌的诊治模式。本研究HER-2阳性患者中，抗HER-2治疗：绝经后患者13.16%（5/38），绝经前患者40.19%（27/66），抗HER-2治疗不足，绝经后患者尤甚。其可能原因如下：靶向药物杀灭肿瘤细胞的同时，也损害心血管系统，应用抗HER-2治疗时也需平衡心脏毒性[23];若患者年龄偏大，既往高血压、冠心病史，需慎用抗HER-2治疗[24]。另外，本研究选取的大部分患者在治疗期间靶向药物价格昂贵，且尚未进入国家医疗保险报销范围，很多患者尤其年龄偏大的绝经后患者因经济条件差和家庭关注度低等问题放弃靶向药物治疗。另外，除患者身体条件较差无法耐受各种辅助治疗外，患者本人及家属的消极情绪和悲观态度也会影响患者治疗的依从性。
　　 目前，对于绝经后女性乳腺癌临床病理特征的把握和治疗方式的选择尚存在一定的不确定性和随意性。通过对220例绝经后女性乳腺癌的研究，总的来说，绝经后女性乳腺癌以浸润性导管癌为主;通常其组织学分级低、肿块较小、病理分期早、淋巴结转移少，且激素受体阳性率高，有着良好的生物学特性和较低的复发转移风险。另外，绝经后患者以改良根治术为主，保乳手术少;化疗仍为辅助治疗的主要方式，若无明显禁忌证，权衡利弊后应行化学治疗;对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗已成为优先选择的治疗方式;放疗、抗靶向药物治疗相对不足，需进一步加强。所以，对于绝经后女性乳腺癌，仍需加强对病理特征的认识，继续探讨其规范化治疗。
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