非酒精性脂肪性肝病治疗药物研究进展

来源:用户上传      作者:许炎煌 范建高

　　摘 要 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是常见的慢性肝脏疾病，目前治疗方法主要为生活方式调整。但近年来随着对NAFLD发病机制研究的深入，NAFLD的药物治疗取得一定进展，尽管疗效至今仍不理想。本文就NAFLD治疗药物的研究进展作一概要介绍。
　　关键词 非酒精性脂肪性肝病 治疗 药物
　　中图分类号：R575.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）19-0003-04
　　Progress in pharmacotherapy of nonalcoholic fatty liver disease
　　XU Yanhuang*， FAN Jian’gao**（Department of Gastroenterology， Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China）
　　ABSTRACT Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a common chronic liver disease. Currently， the treatment of NAFLD is mainly a lifestyle adjustment. However， with the deep study of its pathogenesis by scholars in recent years， drug therapy of NAFLD has been gradually making progress though the therapeutic effect is still unsatisfactory. This paper reviews some drugs for the treatment of NAFLD.
　　KEY WORDS nonalcoholic fatty liver disease； treatment； drugs
　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是一类目前最常见且发病率还在增高的慢性肝病，其包括单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）及其相关肝硬化，是代谢综合征在肝脏的表现，与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病以及心、脑、肾血管疾病等高度相关，对人民健康和社会经济影响很大，成为全球日益重视的慢性肝病之一。
　　NAFLD的治疗以生活方式调整为主，即节食和运动，但依从性不佳，而依从性良好患者的NAFLD改善效果亦不令人滿意。因此，NAFLD的药物治疗显得十分重要，这些药物主要包括减轻胰岛素抵抗、抗氧化、调节脂质代谢、保护肝细胞、减轻体重和调节肠道菌群组成等的药物。
　　1 减轻胰岛素抵抗的药物
　　1.1 噻唑烷二酮类药物
　　这类药物为过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptor， PPAR）-γ的配体，能激活PPAR-γ，从而改善胰岛素抵抗，参与糖、脂代谢，并抑制肝脏α-肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）和瘦素的表达，最终减少肝脏脂质沉积、抑制肝脏炎症和纤维化形成。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，吡格列酮治疗能显著减轻合并2型糖尿病的NASH患者肝脂肪变性和坏死性炎症的程度[1]。一项为期3年的临床研究也证实了吡格列酮长期治疗的安全性和有效性[2]。吡格列酮现已被推荐用于治疗经肝活组织检查证实的NASH患者，不论其是否患有糖尿病。然而，吡格列酮治疗亦存在一些问题，如前列腺癌和胰腺癌发生风险增加、体重增加、液体潴留以及女性患者的骨折和心血管事件发生率增加等。除吡格列酮外，目前尚无肯定有效的可用于治疗NASH的抗糖尿病药物。
　　1.2 双胍类药物
　　二甲双胍能通过减少肝糖异生和甘油三酯生成来治疗2型糖尿病。然而，大量的随机、对照临床试验和荟萃分析均显示，二甲双胍治疗虽可提高NASH患者的胰岛素敏感性，改善其体质指数和血清丙氨酸转氨酶（alanine amiotransferase， ALT）、甘油三酯、总胆固醇的水平，但没有肝脏组织学改善作用[3]。Tang等[4]的研究亦发现，二甲双胍治疗NAFLD患者没有明显的肝脏组织学改善作用。因此，目前美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）[5]和欧洲肝脏研究协会等[6]发布的相关临床指南均不推荐单用二甲双胍治疗NAFLD和NASH。
　　1.3 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）类似物
　　GLP-1可减轻肝脂肪变性程度、降低体重和改善胰岛素抵抗，其类似物利拉鲁肽和索马鲁肽等目前正在进行用于治疗NASH的临床试验。先前的“LEAN”研究发现，利拉鲁肽治疗能减轻患者NASH的程度并改善其肝细胞气球样变，但肝纤维化程度可能恶化[7]。为进一步评价利拉鲁肽治疗NASH的安全性和有效性，一项大型Ⅲ期临床试验正在进行之中，其结果令人期盼。
　　1.4 二肽基肽酶-4抑制剂
　　这类药物可抑制二肽基肽酶-4降解内源性GLP-1的活性，从而延长GLP-1的作用时间，间接改善胰岛素抵抗。二肽基肽酶-4抑制剂是口服制剂，在我国已上市的有西格列汀、利格列汀和沙格列汀等。一项为期24周的临床试验显示，西格列汀治疗在减轻NAFLD患者肝脂肪变性程度上的作用并不优于安慰剂[8]。其他相关研究也均不支持二肽基肽酶-4抑制剂可用于治疗NAFLD。 　　1.5 PPAR相关药物
　　PPAR（-α、γ、δ）是一组在肝脏、心脏、骨骼肌、肾脏和脂肪组织中均有表达的核受体，它们参与调节多种代谢过程，包括脂肪酸的β-氧化、脂质转运和糖异生等。前述的噻唑烷二酮类药物为PPAR-γ配体。贝特类药物属PPAR-α激动剂，能减少线粒体β-氧化、降低血清转氨酶和甘油三酯的水平，常用药物有非诺贝特和苯扎贝特。一项临床研究发现，非诺贝特治疗可降低合并高脂血症的NAFLD患者的血清甘油三酯水平，但不能减少其肝脏脂肪含量[9]，且有一定的肝毒性作用。elafibranor是一种PPAR-α/δ激动剂，可减轻胰岛素抵抗和全身炎症程度，降低血脂和血清转氨酶水平，并减少肝脏脂肪含量。“GOLDEN-505”研究显示，elafibranor 120 mg/d治疗NASH可明显改善患者肝脏的气球样变和小叶内炎症，并降低其血脂水平和减轻胰岛素抵抗程度[10]。saroglitazar是一种PPAR-α/γ激动剂，动物实验研究发现其具有减轻NASH的作用，且这种作用优于单纯PPAR-α激动剂非诺贝特和单纯PPAR-γ激动剂吡格列酮[11]。
　　2 抗氧化剂
　　2.1 维生素E
　　维生素E具有抗氧化作用，能通过阻断肝细胞固有凋亡途径和防止氧化应激来保护肝组织。“PIVENS”试验显示，维生素E 800 IU/d治疗可减轻NASH患者肝组织的脂肪变性、炎症和气球样变，改善NAFLD活动性积分和促进NASH逆转[12]。据此，AASLD的临床指南[5]指出，维生素E 800 IU/d可用于治疗非糖尿病成人的NASH，但因目前尚无维生素E用于下列患者治疗有效的充分证据，故不推荐用于治疗合并糖尿病的NASH患者，更不推荐用于治疗未经肝活组织检查证实的NAFLD、NASH肝硬化和隐匿性肝硬化患者。此外，因有研究发现长期使用维生素E可能会增加患者脑出血和前列腺癌发生风险，故亦不建议长期使用大剂量维生素E治疗非糖尿病成人NASH。
　　2.2 水飞蓟宾
　　水飞蓟宾是自菊科水飞蓟属植物水飞蓟果中提取得到的一种黄酮类化合物，具有稳定细胞膜、清除自由基和保护肝酶系统的作用，属经典肝损伤治疗药物，临床上用于治疗早期肝硬化、慢性活动性肝炎等。荟萃分析显示，水飞蓟宾治疗8 ～ 12周可较安慰剂明显降低NAFLD患者血清ALT水平[13]。目前，水飞蓟宾已在国内广泛用于治疗持续肝功能酶学异常的NAFLD患者。
　　2.3 胆酸类药物
　　熊去氧胆酸具有抗凋亡、抗氧化、调节免疫和抗炎作用。一项研究发现，熊去氧胆酸治疗能有效降低经肝活组织检查证实的NASH患者的肝酶和肝纤维化标志物水平[14]。然而，多项临床试验并没有显示熊去氧胆酸治疗能明显改善NASH患者肝脏的炎症和纤维化。因此，AASLD的临床指南不推荐熊去氧膽酸治疗NAFLD。另一种胆酸类药物奥贝胆酸是一种法尼醇X受体激动剂，具有调节糖、脂代谢的作用。奥贝胆酸已被研究证实能减轻NAFLD患者的胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和纤维化程度[15]。目前，一项Ⅲ期临床试验正在进行中，初步研究数据显示奥贝胆酸治疗可逆转NASH患者的肝纤维化[16]。但因奥贝胆酸治疗的安全性和有效性尚未得到最终确定，故AASLD的临床指南还未推荐奥贝胆酸治疗NASH。
　　3 他汀类药物
　　他汀类药物能有效降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，减少肝脏中游离胆固醇的过度积累，故可能对NASH治疗有益。AASLD的临床指南指出，鉴于NAFLD患者的心血管疾病发生风险较高，推荐他汀类药物用于治疗合并高脂血症的NAFLD患者。NAFLD患者的血清肝转氨酶水平轻度升高（<正常值上限的3倍）并不是其使用他汀类药物治疗的禁忌证，除非合并严重肝功能不全或失代偿期肝硬化。“GREACE”研究发现，合并肝酶水平增高的冠心病患者使用他汀类药物治疗除对心血管系统有益外，肝酶水平也显著降低[17]。他汀类药物有一定的肌肉毒性，患者用药期间如出现肌肉不适和褐色尿时，应及时检测血清肌酸激酶水平，后者≥正常值上限的5倍或疑似发生横纹肌溶解时，应即停药并及时就诊[18]。
　　4 减肥药
　　奥利司他是一种胃肠道脂酶抑制剂，能特异性地抑制人胃和小肠内的脂肪酶活性，阻止食物中的脂肪在消化道被水解、吸收，从而减少热量摄入。一项随机、双盲临床试验显示，奥利司他治疗能降低NAFLD患者的血清ALT水平，减轻其肝纤维化程度[19]。但奥利司他治疗有可能导致严重肝损伤，故AASLD的临床指南未推荐奥利司他用于治疗NAFLD。
　　5 保护肝细胞药物
　　保护肝细胞药物是NAFLD综合治疗的重要用药之一，可起到保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化的作用，目前已被广泛用于NAFLD、特别是NASH和肝纤维化患者的辅助治疗。我国应用广泛的保护肝细胞药物包括多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、双环醇、异甘草酸镁、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸和熊去氧胆酸等，它们的安全性良好，但对NASH和肝纤维化的确切疗效还需得到进一步的临床试验的证实[18]。
　　6 益生菌、益生元
　　肠道与肝脏之间的相互作用被称为肠-肝轴，其在NAFLD的发病机制中起着关键作用。肠道菌群可通过影响膳食能量吸收促进肥胖和胰岛素抵抗发展以及小肠细菌过度生长、内源性乙醇和内毒素血症等的发生，进而促进NAFLD的发生和发展[20]。益生菌是对人体有益的微生物。王薇等[21]研究发现，补充益生菌可通过改善NAFLD患者的肠道微生态，辅助降低血清TNF-α水平、提高血清脂联素水平，进而改善糖、脂代谢紊乱，减轻代谢功能障碍相关肝损伤。益生元本身难以被消化吸收，但其经肠道菌群代谢后可生成对人体有益的物质，对NAFLD治疗可能具有一定的效果。以肠道菌群为靶点的治疗方法是当前NAFLD治疗研究的热点，但实际应用还需得到更多临床试验数据的支持。 　　7 其他
　　cenicriviroc是半胱氨酸-半胱氨酸基序趨化因子受体-2/5拮抗剂，初步研究发现其可减轻合并高体质指数的NASH患者的肝脏炎症和纤维化程度，现已处于治疗NASH的Ⅲ期临床试验阶段[22]。emricasan是半胱氨酸酶抑制剂，研究发现其可降低非肝硬化NASH患者的血清ALT水平和血脂、血糖等生化指标值，且安全性良好[23]。此外，新型NAFLD治疗药物有凋亡信号调节激酶-1抑制剂selonsertib[24]和抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2单克隆抗体simtuzumab[25]，初步的临床试验也已显示它们可改善NASH患者的NAFLD活动性积分和肝纤维化程度，确切的疗效和安全性还有待进一步的临床试验的揭示。
　　8 结语
　　NAFLD的治疗以调整生活方式为基础，如治疗效果不佳或患者依从性差，可再酌情选用相关药物治疗。目前虽有多种药物经临床研究显示对NAFLD治疗有一定的效果，但考虑到治疗需兼顾防治患者肝脏的脂肪变性、炎症损伤和纤维化，或许联合两种甚至更多种药物治疗的效果会更好些。须指出的是，现有的大部分NAFLD治疗药物的效果并不理想，期盼今后有更有效且安全的新型NAFLD治疗药物的出现。
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