阿托伐他汀在冠心病伴高脂血症治疗中的应用

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　　摘要：目的：观察不同剂量阿托他伐汀早期强化治疗冠心病伴高脂血症患者的临床疗效。方法：随机将60例冠心病伴高脂血症患者分为两组，A组为阿托伐他汀常规降脂组，30例， 20 mg/d； B组为强化降脂组， 30例， 40 mg/d。两组常规治疗药物有抗血小板聚集制剂、抗凝剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类、ACEI类等，均未接受介入治疗。在常规治疗基础上，A组给予阿托伐他汀20 mg/d；B组给予阿托伐他汀40mg/d，睡前服用1次。治疗期间所有入选患者的饮食习惯及生活方式不变，不用影响血脂代谢的其他药物。分别于用药前及用药6个月后测定总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）甘油三酯（TG）；记录6个月内发生的心血管事件及不良反应、血脂达标率以及肝肾功能的变化。结果：①常规降脂组与强化降脂组治疗后与治疗前比较，两组患者的TC、TG、LDL-C、均显著下降（P<0.05）。②常规降脂组与强化降脂组治疗后比较，TC、LDL-C下降程度比较差异有统计学意义（P<0.05）。③6个月内主要心血管事件，强化降脂组与常规降脂组比较，心血管事件比例明显降低(P<0.05)。结论：①强化降脂治疗能更有效的发挥其调脂作用，减少心血管危险事件的发生。②应用阿托伐他汀20mg及40mg无明显不良反应，安全性是相一致的。
　　关键词：他汀类药物；冠心病；血脂
　　
　　他汀类药物具有显著心血管保护作用，一方面：源于其降脂作用，血清胆固醇水平与冠心病发病率、死亡率显著相关。脂质代谢异常作为动脉粥样硬化(AS)的重要发病环节，国内外许多大规模随机临床试验清楚地证明，应用强有力的新型调脂药物不仅可以降低TC和LDL-C水平，而且可使CHD患者病死率及事件再发率下降。另一方面：涉及抗炎、保护内皮、稳定斑块、抗血小板和纤溶作用等。近年来在常规调脂治疗的基础上又提出他汀类药物强化降脂治疗，通过许多大规模临床试验证明强化降脂对急性冠状动脉综合征（ACS）及稳定型心绞痛（SAP）无论近期、远期均有很好的疗效，它已成为临床上必不可少的治疗措施。本研究旨在探讨阿托伐他汀强化降脂应用于冠心病的疗效及安全性。
　　1资料与方法
　　1.1病例选择：选择从2009年3月~2010年3月于我院住院确诊的冠心病并发高脂血症患者60例，其中男42例，女18例。冠心病确诊条件为：①经心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史。②冠状动脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变（直径减少≥50%）或既往有心肌梗死病史。高脂血症诊断标准：TC >5.20mmol/L，TG >1.92mmol/L，HDL<0.9 mmol/L，LDL>3.36mmol/L。
　　1.2分组：患者随机分为两组，强化降脂组30例，男22例，女8例，年龄(58.23±10.41)岁；常规降脂组30例，男20例，女10例，年龄（60.97±7.71）岁。两组患者的年龄、性别、吸烟例数、高血压、糖尿病、血脂水平情况的差异均无统计学意义(P>0.05)。
　　1.3治疗方法与观测指标
　　2治疗方法
　　常规治疗药物有抗血小板聚集制剂、抗凝剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类、ACEI类等，两组间差异无统计学意义（P>0.05），两组均未接受介入治疗。强化降脂组：在常规治疗基础上，加服阿托伐他汀（立普妥，辉瑞制药）40 mg/d，睡前服用1次；常规降脂组：在常规治疗基础上，每天加服阿托伐他汀20mg/d，睡前服用1次。治疗期间所有入选患者的饮食习惯及生活方式不变，不用影响血脂代谢的其他药物。共随访6个月，分别于服药前及服药后6个月测定观察指标并记录各项指标及不良反应。
　　3观察指标及疗效判定
　　检测指标：①血脂测定：采用酶学比色法在全自动生化仪测定血清总胆固醇（TC）、TG及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），按Friedewald公式计算血清LDL-C浓度。每次取血化验前一天晚上不进高脂饮食及饮酒。晚餐后不再进食，保证空腹12h以上，抽取静脉血，即时分离血清，测定血脂。②肝、肾功能测定：入院时、治疗1个月、2个月后分别检测谷丙转氨酶（ALT）肌酐的安全性指标，指标采用比浊法，在我院生化实验室进行。
　　疗效判定：主要心血管事件：观察心绞痛、心律失常、心力衰竭发生情况，出院后2~4周随访1次，共6个月。心血管事件观察标准：反复发作心绞痛，每周发作3次以上，每次发作持续5~10min。心功能分级符合按照美国纽约心脏病协会1928年提出的分级方案，主要根据患者自觉的活动能力划分为Ⅳ级。Ⅰ级：患者患有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。Ⅱ级：心脏病患者的体力活动受到轻度的限制，休息时无自觉症状，但平时一般活动不可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述症状。Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动。休息状态下也出现心力衰竭的症状，体力活动后加重。观察患者各种不良反应例数。
　　统计学处理：应用SPSS17・0统计软件进行处理。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，治疗前后血脂进行配对资料采用t检验。计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义(P<0.05)。
　　2结果
　　2.1 两组患者基础情况比较：两组患者的年龄、性别、吸烟例数、高血压、糖尿病、血脂水平情况的差异均无统计学意义（P>0.05）。常规治疗药物有抗血小板聚集制剂、抗凝剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类、ACEI类等，差异无统计学意义(P>0・05)。
　　2.2两组调脂疗效比较：两组阿托伐他汀治疗后TC， LDL-C水平均明显低于用药前，且服用阿托伐他汀40mg/d组的下降程度大于20 mg/d组。
　　2.3阿托伐他汀治疗冠心病两组间血脂达标率比较：两组阿托伐他汀治疗后，6个月时分别以LDL-C 2.6mmol/L、LDL-C 1.8mmol/L为血脂达标标准，40mg组达标率明显高于20 mg组，两者之问有统计学差异。
　　2.4心血管事件发生率和常规降脂组比较：强化降脂组明显减少心血管事件的发生率（P<0・05）。
　　2.5不良反应：治疗组患者均有良好的安全性。未发现有ALT超过正常值2倍以上的患者，肌酐无超过130μmol/L，没有退出试验的病例，未发现有肌炎的病例。
　　3讨论
　　3.1不同剂量阿托伐他汀对冠心病的防治作用：冠心病(CHD)是一种由遗传和环境多种危险因素所致的慢性疾病，血脂异常是其最重要的危险因素。脂质代谢异常作为动脉粥样硬化(AS)的重要发病环节。有报道表明：阿托伐他汀是降脂作用最强的他汀类药物，应用强有力的调脂药物不仅可以降低TC和LDL-C水平，而且可使CHD患者病死率及事件再发率下降。
　　他汀类药物是一种具有组织选择性的三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上疗效确切的调脂药。作为他汀类药物的典型代表，阿托伐他汀已被证实能减少冠心病或冠心病高危患者的心血管事件。其作用机制是抑制肝脏HMG-CoA还原酶，通过竞争抑制作用使胆固醇合成减少；使LDL-C受体数量显著增加并使其活性增强，从而加速血浆LDL-C清除，抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成；通过抑制胆固醇合成，影响胆固醇的必须成分极低密度脂蛋白颗粒的分泌和聚集，从而引起胆固醇浓度降低，此外还就有一定的升高HDL-C的作用。低密度脂蛋白胆固醇LDL-C高或HDL-C低，则冠心病危险性增加。

　　本研究应用不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病伴高脂血症患者，观察较大剂量药物的降脂疗效和对冠心病的防治作用，结果显示常规降脂组和强化降脂组在治疗前后LDL-C、TC、HDL-C水平比较均有统计学差异(P<0.05)，两组剂量均有降脂作用。而且在治疗后强化降脂组LDL-C显著好于普通降脂组(3.09±0.71与2.83±0.94，P<0.05 )。
　　近期的临床荟萃分析表明，他汀类药物强化降脂治疗能更有效的降低冠心病及冠心病等危症高危人群的心血管事件，并证实了强化降脂治疗的安全性。2004年7月AT-Pm最新修订也建议。对冠心病高危人群， LDL-C目标值为<2.6 mmol/L (100mg/dl )，对极高危人群可选择达到<1.8 mmol/L (70mg/dl )。LDL-C下降幅度与冠心病事件的下降有关。2001年公布的心脏保护研究(HPS)表明冠心病危险越高，他汀干预的获益也越大，无论基线胆固醇水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6mmol/L，通过阿托伐他汀治疗，使LDL-C降低1mmol/L后，都能获得明显的临床益处。在急性冠脉综合征强化降脂减少冠心病心肌缺血(MIRACI )试验及在阿托伐他汀与冠脉血管重建术治疗比较(AVERT)临床试验中也阐明在冠心病二级预防中，将LDL-C降得更低一点，可获益更多。ATPBI专家组2004年报告强调对高危或中高危患者，降LDL-C强度至少需下降幅度30% ~40%。既往大规模随机对照的饮食和药物干预对冠心病的一级预防研究结果表明：降低LDL-C可减少冠心病的发生及其病死率。Ray等研究显示，强化降脂治疗在15d时即可获得临床益处，在30d时STs强化治疗组较标准治疗组三项复合终点事件(死亡、心肌梗死及ACS复发再住院)减少28% (P=0.046)，在40 d时主要终点事件减少19% (P=0.003)；从ACS发生后6个月到研究结束， STs强化治疗组较标准治疗组的主要终点事件减少18% (P=0.037)，三项复合终点事件减少28% (P=0.003)。本试验结果显示6个月后LDL-C水平40 mg/d组较20 mg/d组降低更明显，且强化降脂组明显减少心血管事件的发生率(P<0.05)，与文献报道一致。
　　3.2 他汀类药物运用的安全性：本试验结果显示40mg/d阿托伐他汀组与20mg/d阿托伐他汀组治疗后不良反应的发生差异无统计学意义(P>0.05)，与其他临床研究结果相近，显示了国人服用40 mg/d阿托伐他汀的安全性。①强化降脂治疗能更有效的发挥其调脂作用，减少心血管危险事件的发生，逆转或延迟冠心病的进程。②应用阿托伐他汀20mg及40 mg均无不良反应，安全性是一致的。③本试验的样本量小，观察时间短，其远期疗效及对其他指标的影响还有待于更大样本及更多指标的观察。
　　初步探讨了阿托伐他汀对冠心病伴高脂血症患者强化治疗的临床意义，对冠心病患者具有全面保护作用，不良反应少，相对安全，疗效确切，具有广泛的发展前景。
　　
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