霉酚酸酯治疗难治性肾病综合症的临床研究

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　　【中图分类号】R692【文献标识码】B【文章编号】1005-2720-(2010)04-0084-02【摘要】目的:探讨霉酚酸酯联合泼尼松治疗难治性肾病综合征的疗效和安全性。方法:选择住院的难治性原发性肾病综合征患者18例,在常规激素治疗无效、依赖或复发基础上加用霉酚酸酯,随访时间≥6个月,观察治疗前后尿蛋白、血清白蛋白、肝功能、肾功能等指标的变化。结果:患者服用霉酚酸酯后尿蛋白定量下降,血清白蛋白上升。结论:霉酚酸酯联合泼尼松治疗难治性肾病综合征是安全、有效的。
　　【关键词】霉酚酸酯; 难治性肾病综合征肾病综合征是临床常见的肾小球疾病,其首选治疗为糖皮质激素,临床上对激素治疗不敏感、依赖或反复发作的肾病综合征称为难治性肾病综合征(RNS) [1 ]。本研究用霉酚酸酯(MMF)联合小剂量强的松治疗RNS,对其有效性和安全性进行评价,现将其报道如下。
　　1资料与方法
　　1. 1 对象
　　选择2005年2月至2008年8月期间在本院住院治疗的难治性原发性肾病综合征患者18例,男10例,女8例,年龄16～46岁,平均31. 2岁,病程1～5年。所有入选病例均符合1992年全国原发性肾小球疾病诊断标准专题会议修订的肾病综合征诊断标准[2] ,无严重感染及肝肾功能严重损害,至少3月内未使用其他免疫抑制剂,并通过相关检查排除了继发性肾病综合征。其中13例激素抵抗型肾病综合征是指规范化激素治疗即足量糖皮质激素治疗8周以上无效的肾病综合征;3 例激素依赖型肾病综合征系指经激素治疗获得缓解,但在激素撤减过程中或停用激素后14 天内肾病综合征复发者;2 例反复发作型肾病综合征是指经激素治疗缓解后半年内复发2 次或2 次以上者,或1 年内复发3 次或3次以上者。
　　1. 2治疗方法
　　所有病例均给予常规治疗,即标准激素疗程,强的松1 mg/kg•d ,连服8 周后开始减量,同时配合抗凝、利尿治疗,未使用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体阻滞剂。在常规治疗无效、依赖或复发基础上加用MMF ,剂量1. 5～2. 0 g/d,分2次口服,3个月后,每月减0.25g,半年后维持量调整为0. 5～1. 0 g/d , 平均服用MMF时间为(18. 2 ±6. 1) 月;强的松剂量为5～30mg/d ,早餐后顿服观察期间停用其他免疫抑制药物及细胞毒药物。
　　1. 3观察指标
　　治疗前后24小时尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血常规以及用药期间所有不良反应。
　　1. 4疗效判断标准
　　 完全缓解: 多次测定尿蛋白阴性, 尿蛋白定量≤0.13g/24h , 血清白蛋白正常或接近正常(血白蛋白≥35g/L) , 肾功能正常, 肾病综合征表现完全消除;显著缓解: 多次测定尿蛋白定量小于1g/24h , 血清白蛋白显著改善, 肾功能正常或接近正常;部分缓解: 多次测定尿蛋白有所减轻, 尿蛋白定量≤3g/24h , 血白蛋白有改善, 肾功能好转;无效: 尿蛋白及血白蛋白与治疗前比无大改变, 肾病综合征临床表现未消除, 肾功能无好转。
　　1. 5 统计学方法
　　数据以均数±标准差( X ±s)表示,组间差别采用方差分析,P<0.05 提示差异具有显著性。
　　2结果
　　2.1 指标变化: 治疗后24小时尿蛋白、血肌酐、血尿素氮、胆固醇、TG明显下降,血浆白蛋白明显上升,与治疗前比较差异有统计学意义( P< 0. 01) ;肝功与治疗前比较变化无统计学意义( P>0. 05 ,表1) 。说明MMF与激素联合治疗具有较好的疗效, 且无明显毒副作用发生。
　　2.2 临床疗效治疗6个月后,18例中完全缓解5例,部分缓解8例,无效5例,总有效率72.2%。
　　2.3 安全性及毒副作用: 主要有胃肠道反应、感染、轻度肝功能损害。副作用:胃肠不适症状6例(33. 3 %) ,细菌性肺炎3例(16. 7 %) , 带状疱疹1例(5. 6%), 轻度肝酶升高2 例(11.1%)。治疗中6例患者出现恶心、腹胀或腹泻(38. 9 %)。3例出现细菌性肺炎,抗感染治疗后感染消失,1例出现带状疱疹,抗病毒治疗后带状疱疹痊愈。2例用药后出现轻度肝损伤, 保肝治疗后恢复正常(11. 1 %)。治疗前后外周血象无显著性变化。
　　3讨论
　　大部分肾病综合征患者对糖皮质激素反应良好, 但少数患者对激素抵抗或依赖, 成为所谓的难治性肾病综合征, 若病情控制不良, 蛋白尿持续存在,迁延不愈, 这部分患者最终发展到终末期肾病[3]。因此,对RNS 患者需积极治疗,尽可能减少蛋白尿。但是迄今为止对RNS 发病机制仍不清楚,针对他的治疗一直止步不前,长期以来以激素、环磷酰胺、环孢霉素等为主要治疗手段,尽管有一定的效果,但仍然存在严重的副作用,部分病例仍然无效,因此临床迫切需要新的治疗方法来控制此类患者的蛋白尿,从而延缓肾功能的减退[4 - 5 ] 。
　　本研究采用1. 5～2. 0 g/d MMF + 5～20 mg/d强的松龙联合治疗RNS ,3个月后,每月MMF减0. 25 g , 半年后维持量调整为0. 5～1. 0 g/d ,平均服用MMF 时间为(18. 2 ±6. 1)月,治疗后获得很好的治疗效果。
　　糖皮质激素是治疗肾病综合征的主要药物,它通过与细胞糖皮质激素受体(GCR)结合、抑制细胞核因子-κB(NF -κB)激活而发挥免疫抑制效应。MMF是一种新型的免疫抑制剂, 为前体药物,口服后迅速在体内水解转化为活性代谢产物霉酚酸(MPA)。通过非竞争性抑制嘌呤合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢( IMPDH)的活性,阻断淋巴细胞内鸟嘌呤核苷酸( GMP) 的合成,使DNA合成受阻,从而抑制T和B淋巴细胞的增殖反应,抑制B细胞抗体形成和细胞毒T细胞的分化。也有研究表明[6] ,MMF还能通过抑制淋巴细胞活化过程中第一及第二信号的激活,从而达到免疫抑制的作用,已广泛应用于同种异体肾移植的抗排异治疗。近年来也已成功用于多种自身免疫性肾脏病的治疗[7]。另外MMF还可以通过抑制细胞表面黏附分子的合成发挥抗炎作用,抑制血管平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生,进而减轻肾实质损害和防治肾小球硬化的作用。由于T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸主要通过从头合成途径合成,而其他细胞还可由补救途径合成,因此MMF对其他细胞尤其是肝、骨髓细胞无明显影响,可避免其他药物常见的细胞毒性[7-9],这是MMF治疗后肾小球炎症细胞的浸润减少,肾组织病变改善的机制之一,也是MMF与激素作用机制不同之处。
　　根据以上作用机理, 我们在临床中试验性用于RNS的治疗。经初步观察显示, MMF对控制蛋白尿, 缓解RNS有一定疗效。可以看出MMF是治疗RNS的有效药物。而且在应用治疗剂量时, 患者发生不良反应的机率很低, 副作用很小, 尤其对肾脏无毒性反应, 用药期间无需监测血药浓度,具有广泛的应用前景。但由于本研究样本量不够大, 观察时间尚短, 对于长期缓解率和复发率情况需进一步继续研究。
　　参考文献
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　　[3]钟建庭,王璇,刘丽,等.小剂量三尖杉酯碱治疗难治性肾病综合征[J].中国现代医学杂志,2004,14(9):152～153
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　　[5]Bagga A. Steroid resistant nephrotic syndrome recent developments[J ] . Indian Pediatr , 2006 ,43(1) :9～13
　　[6]Barten MJ ,Van Gelder T,Gummert JF ,et al . New mechanism of action of Mycophenolate Mofetil in transplant recipients by assessment of its pharmacodynamics [ J ] . Transplant Proc , 2001 ,33(3) ,2 254
　　[7]胡伟新,陈惠萍,唐政,等.霉酚酸酯与间断环磷酰胺冲击治疗Ⅸ型狼疮型肾炎疗效比较[J].肾脏病与透析移植杂志,2000,9(1):3～6
　　[8 ]Sepe V , Libetta C , Giuliano MG, et al. Mycophenolatemofetil in primary glomerulopathies [ J ] . Kidney Int ,2008 ,73(2) :154 ～162
　　
　　作者单位:454001河南省焦作市第二人民医院肾病风湿免疫科

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