1例2型糖尿病患者应用小檗碱降糖的病例分析

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　　【摘要】小檗堿是黄连中主要药效成分，长期以来用于治疗腹泻及消化道感染。近年来，陆续有报道小檗碱可对糖尿病代谢紊乱状态发挥有益作用。其作用机制涉及疾病发生的多个环节，包括调节血胆固醇、甘油三酯；降低血糖；改善胰岛素抵抗状态；影响胰岛β细胞功能等。
　　【关键词】小檗碱；糖尿病；胰岛β细胞
　　【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.11..02
　　小檗碱是从中药黄连中分离出的一种异喹啉生物碱，也叫黄连素，其作为抗菌药已应用多年，临床上长期用于清热、解毒、抗肠道细菌感染。早在20世纪80年代，治疗具有糖尿病的腹泻患者时偶然发现小檗碱具有降糖作用，近年来关于小檗碱降糖的报道越来越多[1]。笔者就1例2型糖尿病患者应用小檗碱降糖的病例从作用机制、降糖效果及安全性进行分析。
　　1 临床资料
　　患者，女，63岁，于入院前2年，无明显诱因出现口干、多饮、多食、多尿等症状，遂就诊于我院门诊，查空腹血糖9.2 mmol/L，行OGTT试验后，诊断为2型糖尿病，经住院治疗，血糖控制基本正常后出院。出院后糖尿病饮食、体育锻炼同时服用玉兰降糖胶囊，3粒，3次/日，于1年前停用玉兰降糖胶囊，自行改服盐酸小檗碱片，0.3 g，3次/日，近期自测血糖，空腹血糖在6 mmol/L以内，餐后2小时血糖在8 mmol/L左右，为进一步了解病情变化，于2018年6月9日收住内分泌科。入院后行相关辅助检查：随机血糖5.6 mmol/L；24小时白蛋白排泄率3.94 ug/min，24小时尿蛋白0.054 g/24 h，空腹C-肽1.80 ng/mL，馒头餐2小时后C-肽6.13 ng/mL，糖化血红蛋白5.8%，血常规、尿常规、粪常规、生化无明显异常。
　　2 治疗经过
　　患者2型糖尿病诊断明确，主管医生考虑盐酸小檗碱并非糖尿病患者常规降糖药物选择，故建议患者先停用盐酸小檗碱片，在不用任何降糖药物的情况下监测血糖并且完善检查，以优化降糖方案。患者住院期间监测血糖结果，空腹的血糖浓度在在5.6～7.4 mmol/L范围内浮动，餐后的血糖浓度在5.9～9.2 mmol/L范围内浮动。患者为老年女性，其空腹血糖宜控制在4.4～7 mmol/L，餐后2小时血糖控制在4.4～9 mmol/L。该患者在未服用降糖药的情况下监测血糖，基本达标。但鉴于患者自觉服用盐酸小檗碱无任何不适，可以继续服用，告知患者每日至少监测一次血糖，因盐酸小檗碱的降糖作用随着血糖的升高而下降。
　　3 讨 论
　　3.1 盐酸小檗碱的降糖作用机制
　　小檗碱降血糖作用在动物实验和临床研究中均得到证实，但因口服吸收差和血药浓度低，其作用机制还并未被完全阐明。笔者通过查阅文献总结黄连素降糖的机制可能有以下几方面[2-6]：①增强胰岛素受体的表达；②促进糖酵解或抑制糖原异生；③改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性；④促进葡萄糖吸收、增加葡萄糖的转运及消耗；⑤通过调血脂达到降糖作用；⑥改善胰岛β细胞功能；⑦通过抗氧化达到改善糖尿病的作用；⑧小檗碱产生降糖效果的作用途径是提高GLP-1的浓度。其中小檗碱的这种促进
　　GLP-1分泌增加的作用有很大概率是通过PKC信号转导通路介导实现的。此外，小檗碱也可提高合成GLP-1的上游基因（胰高血糖素原）和胰高血糖素原后转化的过过程，进而使GLP-1的生物合成量增加 [7-8]。
　　3.2 盐酸小檗碱降糖效果
　　石利天[9]等通过观察68例2型糖尿病患者及20例的血糖水平正常者口服小檗碱，在治疗后患者的血糖水平显著减低，总有效率为86.8%，对于正常者来说，不会显著影响血糖水平。陈德元[10]研究运用小檗碱疗法治疗糖尿病，第1周100 mg，每天三次，不良反应消失时，从第2周起加到300 mg，每天三次，对比治疗前后的胰岛素、空腹血糖以及餐后2h的血糖水平均有显著降低，对比治疗之前的现象数据有统计学方面意义。该患者服用盐酸小檗碱片0.3 g，3次/日，未诉任何不适，且入院糖化血红蛋白为5.8%，说明患者院外至少三个月的血糖控制情况是很好的，住院期间停用小檗碱后监测血糖基本是达标，化验胰岛功能，2小时C-肽约为空腹C-肽的4倍，说明其胰岛功能还是良好的。建议患者在饮食控制结合适量运动控制血糖。
　　3.3 盐酸小檗碱用于降糖的安全性
　　目前临床常用的磺脲类及双胍类降糖类药物均对肝脏有程度不均等的损伤，而其他类的胰岛素增敏剂，例如曲格列酮，会导致重度肝损伤，美国和欧洲相继禁用。但是有关小檗碱长时间使用的不良反应报道较少[11]，李梅爱等[12]通过研究表明对于脂多糖（LPS）造成的肝脏损害，小檗碱可以缓解，其作用机理可能是通过抑制LPS诱导的肿瘤坏死因子（TNF-α）的释放，进而缓解肝组织脂质过氧化状况，并能够对肝细胞的线粒体进行保护。经小檗碱治疗之后患者体内的天冬氨酸氨基转移酶浓度、谷氨酰胺转肽酶浓度、血清丙氨酸氨基转移酶浓度等各项相关指标都有明显的降低（P<0.001）[13]。通过临床观察，小檗碱在治疗早起糖尿病和肾病方面有着显著疗效，在治疗前后的尿白蛋白排泄率方面比较，差异有统计学意义（P<0.01），这些现象说明小檗碱确实能够起到保护肾功能的效果，在治疗早起糖尿病肾病方面有明显效果[14-15]。
　　综上所述，发现小檗碱的降糖的作用机制较多，单用或联合应用小檗碱都起到一定程度的降糖效果，但也有实验结果表明小檗碱的降糖作用随着葡萄糖浓度的升高而降低，提示小檗碱在临床上应主要应用于糖耐量异常（IGT）和轻度高血糖的病人。对于该患者，建议其在继续服用小檗碱降糖期间需监测血糖，若降糖效果不良可以考虑联合降糖治疗或调整降糖药物。
　　参考文献
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　　抗氧化和预防糖尿病肾病的作用研究[D].北京协和医学院，2016.
　　本文编辑：刘欣悦
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