加速康复外科对合并有糖尿病的结直肠癌患者术后炎症反应与营养代谢的影响

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　　摘要：目的  通過观察ERAS对合并有糖尿病的结直肠癌患者术后炎症反应与营养代谢的影响，明确ERAS对糖尿病人群的安全性与有效性。方法  本研究为随机对照研究，选取2017年1月1日～2018年5月31日入住青岛大学附属医院胃肠外科的80例患者，随机分为对照组和试验组，每组40例。术前均严格控制血糖稳定后行结直肠癌根治术。试验组应用ERAS理念指导患者围手术期处理，对照组进行常规处理，观察两组患者术后基本恢复情况（排气时间、住院时间、住院费用、并发症、胰岛素抵抗），同时比较两组患者炎症反应指标肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）与营养代谢指标白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、总蛋白（TP）。结果  本研究有75例患者最终完成试验（试验组38例，对照组37例），试验组术后排气时间为（52.84±9.79）h，短于较对照组的（66.14±15.50）h，试验组出院时间为（6.08±1.40）d，短于对照组的（7.83±1.48）d，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组患者术后并发症无明显差异（P>0.05），试验组术后炎症反应较对照组轻，营养状况较对照组恢复更快，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者术前胰岛素抵抗无明显差异，术后第1、3天试验组较对照组明显偏低，差异均具有统计学意义（P<0.05），术后第7天比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论  ERAS可加快胃肠道功能的恢复，缩短住院日，降低住院费用，同时能够减轻患者术后炎症反应，改善患者术后营养状况，加速患者康复。对于合并有糖尿病的结直肠癌病人安全、有效，证明ERAS同样适用于合并有糖尿病的结直肠癌人群。
　　关键词：加速康复外科;结直肠癌;糖尿病;炎症反应;营养状况
　　中图分类号：R587.1;R735.3                       文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.021
　　文章编号：1006-1959（2019）07-0067-06
　　Abstract：Objective  By observing the effect of ERAS on postoperative inflammatory response and nutrient metabolism in patients with colorectal cancer with diabetes， the safety and efficacy of ERAS in diabetic patients were clarified. Methods  This study was a randomized controlled trial of 80 patients admitted to the Department of Gastrointestinal Surgery， Affiliated Hospital of Qingdao University from January 1， 2017 to May 31， 2018. They were randomly divided into the control group and the experimental group， with 40 cases in each group. Colorectal cancer radical surgery was performed after strict control of blood glucose stability before surgery. The experimental group used the ERAS concept to guide the perioperative management of the patients， and the control group performed routine treatment to observe the basic recovery after operation （exhaust time， hospitalization time， hospitalization expenses， complications， insulin resistance）， and compare the two groups of patients. Inflammatory response indicators tumor necrosis factor alpha （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP） and nutritional metabolic indicators albumin （ALB）， prealbumin （PA）， total protein （TP）. Results  In this study， 75 patients completed the trial （38 in the experimental group and 37 in the control group）. The postoperative exhaust time was （52.84±9.79） h， which was shorter than that of the control group （66.14±15.50） h. The discharge time of the group was （6.08±1.40）d， which was shorter than that of the control group （7.83±1.48）d，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in postoperative complications between the two groups （P>0.05）. The inflammatory response of the experimental group was lighter than that of the control group， and the nutritional status recovered faster than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in preoperative insulin resistance between the two groups. On the 1st and 3rd day after operation， the experimental group was significantly lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference on the 7th day after operation（P>0.05）. Conclusion  ERAS can accelerate the recovery of gastrointestinal function， shorten the hospitalization day， reduce the hospitalization cost， and at the same time reduce the postoperative inflammatory response， improve the postoperative nutritional status of patients， and accelerate the recovery of patients. For patients with colorectal cancer with diabetes， it is safe and effective， and it is proved that ERAS is also suitable for colorectal cancer patients with diabetes. 　　Key words：Accelerated rehabilitation surgery;Colorectal cancer;Diabetes;Inflammatory response;Nutritional status
　　结直肠癌（colorectal cancer）是世界范围内的常见恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率分别占所有恶性肿瘤的第4位和第3位[1，2]。糖尿病是结直肠癌常见的伴发病，由于糖尿病发病率高、患者基数大，有研究表明，结直肠癌的发病与糖尿病密切相关，即糖尿病增加了结直肠癌的发病风险[3，4]。目前针对结直肠癌的治疗主要是“以手术切除为主的综合治疗”，然而糖尿病是影响手术的重要因素，它不仅降低了患者的手术耐受力，增加了手术难度，而且术后易引起多种并发症，延缓患者术后康复，甚至危及生命。加速康复外科（ERAS）理念是 2001 年由丹麦医师Kehlet等提出，指以循证医学证据为基础，在术前、术中及术后采取一系列优化措施以减少手术应激及并发症，从而达到减轻患者痛苦，加速患者康复的目的[5]。ERAS理念在国内外迅速兴起，并已在结直肠外科围手术期广泛开展应用研究[6]，但目前ERAS的普及率仍很低，针对ERAS的大量研究中，大多已将有糖尿病等合并症的患者列入排除标准[7]，因此对合并有糖尿病的结直肠癌患者，尚缺乏足够的研究支持。本研究通过观察ERAS对合并糖尿病的结直肠癌患者术后炎症反应与营养代谢的影响，明确ERAS对糖尿病人群的安全性与有效性，促进ERAS理念的完善与推广。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  研究对象为2017年1月1日～2018年5月31日青岛大学附属医院收治的80例结直肠癌患者[样本量计算采用N=[Zα/2+Zβ]σ/δ]2（Q1-1+ Q2-1），两组样本比例Q1/Q2=0.5/0.5，预实验中，试验组术后HOMA-IR（1.33±0.61），对照组HOMA-IR（1.77±0.53）]，手术方式均为结直肠癌根治术，手术及麻醉均由具有丰富临床经验（>200例手术）的同一组医师完成。本研究经过青岛大学附属医院伦理委员会审批，已完成临床试验中心注册（ChiCTR-INR-17013418），试验均获得患者及家属知情同意并签署知情同意书，符合《赫尔辛基宣言》和地方立法。采用随机数表法分别纳入试验组（40例）和对照组（40例），两组患者术前一般状况、糖尿病指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1、表2。
　　1.2纳入与排除标准  纳入标准：①经病理确诊的结直肠癌患者;②2型糖尿病患者（诊断标准为2016年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准）。排除标准：①术前行放疗、化疗等抗肿瘤治疗患者，合并远处器官转移患者;②肿瘤伴出血、梗阻、穿孔等合并症患者，需急症手术患者;③入院糖化血红蛋白>10%，糖尿病酮症患者，其他原因如药物引起的血糖升高患者;④年龄>80岁或<18岁，BMI>30 kg/m2或<15 kg/m2，ASA分级>Ⅲ级，NRS2002营养评分>3分;⑤既往行胃肠道手术患者。
　　1.3方法  围手术期具体处理措施见表3～表5[8，9]。入院后积极监测患者“五点血糖”（空腹、睡前、三餐后2 h）。术前血糖控制目标为：空腹血糖FPG≤7.8 mmol/L，餐后 2 h 血糖≤11.1 mmol/L，尿酮体（-），尿糖为-～+，持续3 d;术日晨，口服控制血糖患者停止用药，皮下注射胰岛素患者，用量改为前1天的50%，术中严密监测患者血糖变化，预防高血糖危急值（>25 mmol/L）、低血糖（<2.8 mmol/L）的发生，术中血糖控制目标为：7.8～10.0 mmol/L;术后采用Q2 h监测患者血糖变化，术后血糖控制目标为：进食前血糖7.8～10.0 mmol/L，进食后空腹血糖FPG≤7.8 mmol/L，餐后 2 h 血糖≤11.1 mmol/L。采用静脉滴注+静脉泵入胰岛素联合控制血糖，静脉滴入葡萄糖与胰岛素的比例为 4∶1，根据患者术后血糖变化及时调整胰岛素泵速。清晨6时，患者进食前，经外周静脉采血。术后未满7 d出院者，嘱第7天清晨回医院复查，或于当地医院化验并保留血样，对其检验结果及血样进行随访。出院标准：患者可进流质饮食，无痛或口服止痛药可控制疼痛，无任何减压管或引流管，切口愈合好，可以下床自由行走，口服降糖药或应用长效胰岛素而无需静脉泵入即可平稳控制血糖。
　　1.4观察指标
　　1.4.1一般状况  比较两组手术情况：手术时间、术中出血量、肿瘤位置及肿瘤分期（结合术后病理）;术后恢复情况：排气时间（造瘘口或肛门）、术后住院时间（部分达到出院标准而未出院者，按达到出院标准时间记录）、住院费用、术后胰岛素抵抗等;术后并发症发生率：采用clavien-dindo分级法进行分级。
　　1.4.2炎症反应与营养状况  比较两组手术当天和术后第1、3、7天肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）与营养代谢指标白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、总蛋白（TP）水平。
　　1.5统计学方法  采用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料数据用（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用（%）表示，组间比较采用？字2检验;重复测量的数据采用方差分析（F）进行组间对比;有序变量应用wilcoxon秩和检验（H）， 以P<0.05 为差异有统计学意义。
　　2结果
　　本研究有75例患者最终完成试验，其中試验组38例，对照组37例，试验组剔除2例，1例肿瘤未切除，1例术后处理未遵循ERAS理念，对照组剔除3例，均为手术未切除病例，见图1。
　　2.1两组手术情况比较  结合患者术中观察及术后病理，两组患者手术时间、术中出血量、肿瘤位置及肿瘤分期比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表6。 　　2.2两组患者术后基本恢复情况比较  试验组术后排气时间较对照组缩短，出院时间较对照组加快，住院花费较对照组减少，差异均具有统计学意义（P<0.05）;两组患者术后并发症比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组和对照组分别有11例和10例出现发热、恶心、腹泻等Ⅰ级并发症，试验组Ⅱ级并发症有5例（3例泌尿系感染、2例下肢深静脉血栓形成），对照组有4例（1例肺部感染、3例泌尿系感染），试验组和对照组分别有2例和1例因切口愈合不良行再次手术治疗，对照组有1例因严重吻合口瘘并发腹腔感染行二次手术，术后转往ICU治疗，见表7。两组患者术前胰岛素抵抗无明显差异，术后第1、3天试验组较对照组明显偏低，差异均具有统计学意义（P<0.05），术后第7天比较差异无统计学意义（P>0.05），见表7。
　　2.3两组炎症指标比较  两组患者术前炎症反应指标均无明显差异。两组患者术后炎症指标TNF-α、IL-6、CRP较术前均明显升高，并呈下降趋势，术后第7天接近术前水平。试验组TNF-α、IL-6在术后变化小，术后第1、3、7天均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组CRP在第3、7天低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组术后第1天比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表8。
　　2.4两组营养状况比较  两组患者术前、术后第1天营养指标均无明显差异。两组患者术后第3天ALB、PA、TP较术前均有所降低，其中对照组组降低更明显，差异有统计学意思。术后第7天PA两组无明显差异，试验组ALB、TP较对照组偏高，见表9。
　　3讨论
　　本研究结果表明，ERAS理念对于合并有糖尿病的结直肠癌患者同样安全有效，ERAS理念可以加快患者胃肠道功能的恢复，显著缩短住院日，减少住院费用;可以降低患者炎症应激反应，改善患者术后营养状况。同时ERAS理念可以保证患者安全，两组患者术后并发症发生率未见明显差异。有研究表明，ERAS理念可以减少术后并发症的发生[10]，本研究两组患者并发症发生率未见明显差异，可能原因有两方面，一方面为样本量较小，未能反映总体并发症差异;另一方面，糖尿病患者较正常患者并发症多，发病率高，可能为掩盖两组之间差异的原因。
　　ERAS理念的核心是通过减轻围手术期的创伤应激反应，以达到快速康复的目的[9]。TNF-α和IL-6作为手术创伤后循环中主要细胞因子，是活化免疫细胞对感染或损伤应答的细胞外信号蛋白，主要由活化的单核/巨噬细胞产生，其生物学效应主要参与免疫应答和炎症反应[11]。此外，CRP被广泛应用于评估炎症反应和细胞损伤的指标，与TNF-α和IL-6关系密切[12]。试验组TNF-α、IL-6术后变化小，术后第1、3、7天均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），试验组CRP在第3、7天低于对照组。本研究结果证实ERAS理念可以降低糖尿病患者术后炎症反应，减轻患者术后应激，进而加速患者术后康复。
　　相关研究表明，细胞因子TNF-α、IL-6参与了术后胰岛素抵抗的反应过程[13]。胰岛素抵抗是反映结直肠癌患者术后应激反应的一项重要指标，尤其是对于合并有糖尿病的结直肠癌患者[14]。术后胰岛素抵抗是一个急性亚临床炎症过程，许多细胞因子包括TNF-α、IL-6等可介导细胞内炎症反应的信号转导，导致胰岛素敏感细胞（如肝細胞、肌肉细胞和脂肪细胞）内的胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号转导受阻，从而诱发胰岛素抵抗[15，16]。本研究显示，两组术后TNF-α、IL-6、CRP较术前均升高，并呈下降趋势，术后第7天接近术前水平，炎症指标的变化趋势与胰岛素抵抗水平变化趋势一致，而试验组术后炎症指标变化幅度小，较试验组能更快恢复到术前水平。ERAS理念降低糖尿病患者术后细胞因子的变化，可能为ERAS降低术后胰岛素抵抗机制之一，试验结果与相关研究结果一致[17]。细胞因子TNF-α、IL-6与术后胰岛素抵抗具有相关性，但其关联程度尚待进一步分析，两者之间的作用机制尚待进一步研究。
　　营养状态是影响患者术后康复的重要指标，尤其对于糖尿病患者，术后营养不良可导致吻合口瘘、切口愈合不良等众多并发症，延迟康复，而术后营养不良在糖尿病患者中广泛存在[18]。一方面，手术创伤引起机体的高代谢状态，导致肌肉蛋白的分解加速、糖异生合成葡萄糖的作用增强，分解代谢远远超过合成代谢，引起负氮平衡;另一方面，糖尿病胰岛素抵抗引起机体代谢紊乱，进一步加速了脂类与蛋白质的分解。本研究结果显示两组患者术后ALB、PA、TP较术前均有所降低，其中对照组降低更明显，恢复更慢，实验结果与非糖尿病患者结果一致[19]。
　　ERAS理念改善糖尿病患者术后营养状态的可能机制主要有以下几方面[20]：①ERAS理念通过一系列的处理措施，最大限度的降低了围手术期的应激反应，维持了机体的稳态，降低了患者术后的高代谢状态;②术前禁食时间短、术后早期进食，保证了营养物质的摄入，降低分解代谢率，也对肝脏蛋白的合成起到了促进作用，同时ERAS理念加速了胃肠道功能的恢复，增加了胃肠道对营养物质的吸收;③在相关文献中也有证实，胰岛素抵抗与创伤后氮丢失密切相关，ERAS理念可降低术后胰岛素抵抗，从而避免术后的高血糖、减少肌肉蛋白质的丢失。ERAS理念通过改善患者术后营养状况，加速患者术后切口愈合，也是加速患者术后康复的机制之一。
　　综上所述，ERAS理念对合并有糖尿病的结直肠癌患者是安全、有效的。ERAS理念可加快胃肠道功能的恢复，显著缩短住院日，减少住院费用，可以降低患者炎症应激反应，改善患者术后营养状况;同时ERAS理念并未增加患者术后并发症发生率，可以保证患者安全。但ERAS理念降低患者术后炎症反应的机制尚待进一步研究，两组患者术后血糖的稳定性、营养状况的变化尚待进一步分析。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-1-13;修回日期：2019-1-23
　　编辑/肖婷婷
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