经皮左心耳封堵术诊治进展

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　　【摘要】心房颤动是一种常见的心脏节律紊乱疾病，最大的危害在于血栓形成于左心耳并脱落进入脑循环引起卒中。口服抗凝药一定程度上较低了卒中的发生率，但有潜在出血等风险，而外科左心耳切除术创伤大;左心耳封堵术作为预防房颤脑卒中的微创手段，其有效性、安全性被越来越多的临床试验所证实。本文对左心耳封堵术在房颤并发卒中的诊治进展做一综述。
　　【关键词】心房颤动;脑卒中;左心耳封堵
　　【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.8..03
　　心房颤动（atrial fibrillation，AF）作为最常见的一种心律紊乱的疾病，多是由各种危险因素导致心房电重构和结构重构而引起。调查数据显示，在我国30-85岁群体中有0.65%的人群患有此病，在80岁以上老年人中患病率达7.0%以上[1]。心房颤动最常见的并发症为血栓栓塞性脑卒中，大多数血栓形成于左心耳处（尤其是非瓣膜性房颤患者，non-valve latrial fibrillation，NVAF）。口服抗凝药如华法林等作为预防房颤并发栓塞的有效措施，存在患者依从性差以及因基因多态性引起的抗凝效果多变、需要频繁监测、致命性出血等问题限制其临床应用 [2];尽管新型口服抗凝药避免了其使用过程中需要频繁监测国际标准化比值（INR），也存在着上述类似问题。因此，经皮左心耳封堵术（percutaneous closure of left atrial fibrillation，PCLAA）在预防房颤患者并发脑卒中方面显示出光明前景。
　　1 PCLAA的作用原理
　　左心耳是原始左房的残余结构，内部含有丰富不规则的梳状肌，其不光滑的内皮使血流于此处速度减慢并形成涡流而促使血栓形成。在房颤患者中，90%的非瓣膜性房颤的血栓均形成于左心耳处（left atrial appendage，LAA）。左心耳封堵术的主要原理是通过穿刺股静脉成功后将导丝送至右心房，在经食道心脏超声引导下，穿透房间隔，将封堵器释放于左心耳，阻止血流进入其中从而达到预防血栓形成的作用。
　　2 PCLAA的适宜人群
　　对于房颤患者行左心耳封堵的比较公认适应症为：具有CHA2DS2-VASc评分≥2分，并含有以下任一项的①对口服抗凝药如阿司匹林或利伐沙班等无明显的禁忌症②对长期服用华法林有严重的不良反应者③有因房颤引发血栓栓塞/TIA事件发生者④HAS-BLED评分≥3分。在2018年发布的“心房颤动：目前的认识和治疗的建议”中增加了一项建议符合以上标准的非瓣膜性房颤患者可行经皮左心耳封堵术以预防血栓栓塞事件（推荐级别为Ⅱa，B）[3]。
　　3 PCLAA的操作装置及相关临床研究
　　3.1 PLAATO封堵装置
　　该类型最早于2001年用于临床，也是第一个左心耳封堵装置。该装置的主要结构为一个可自动膨胀的镍钛记忆合金笼的封堵器和一个输送导管组成。Ostermayer等[4]于2005年在J Am Coll Cardiol发表了一项对111例房颤患者年龄（71±9）岁行左心耳封堵术的研究，其中植入成功的108例，平均随访9.8个月，结果显示仅有两名患者发生中风，而在器械植入后1个月和6个月时，经食道超声心动图（TEE）未发现移位或移动血栓。2009年Park等[5]对73例房颤患者（永久性65例，阵发性8例）应用PLAATO闭塞LAA，71例患者装置植入成功（一名于围术期死亡，一名因植入物不稳定而行心脏外科手术）。对其进行24个月随访，所有患者均未发生中风。2010年，Bayard等发表了目前为止关于PLAATO装置的最大一项研究，该研究共纳入180例患者，162例完成了手术，进行2个月随访，经TEE检查示126例LAA封堵成功，所有患者的卒中发生率仅为2.3%/年，低于卒中的预测值（6.6%/年）。尽管PLAATO装置封堵左心耳在既往的临床研究中肯定了其在降低脑卒中方面的有效性，但血栓脱落、心脏压塞等并发症的高发生率限制了它在临床上的应用，而且因为各种原因该产品已于2006年停产而退出市场。
　　3.2 Amplatzer Cardiac Plug（ACP）封堵装置
　　ACP是在美国圣犹达公司研发的Amplatzer房间隔封堵器的基础上发展而来，于2009年首次应用于左心耳封堵，并在2016年正式进入中国市场。该装置由封堵器（镍钛合金丝网，包括由中间腰部连接的圆瓣和圆盘）和输送装置（装载导丝组件、装载器、止血法、输送导丝等）组成。据统计，目前世界范围内已完成一万多例ACP的临床植入。2014年Wiebe J等[6]为了评估应用Amplatzer Cardiac Plug行左心耳封堵的安全性，对60例CHA2DS2-VASc≥1分及对华法林禁忌的房颤患者进行了1.0-2.8年不等的随访，结果示随访期间无一例卒中发生（基于CHADS2评分估计的卒中风险为5.8%/年）。2016年，Tzikas A等[7]收集了来自22个中心的共1047例行ACP封堵左心耳的AF患者，共1019名患者手术成功，ACP植入率为98.2%，术后平均随访13个月，随访期间仅有18例植入成功的患者发生了脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），发生率为1.8%。2017年Costa MJMD等[8]对15例使用ACP封堵左心耳的非瓣膜性房颤患者进行了单中心研究，该项研究入组的所有患者的CHA2DS2-VASc及HAS-BLED评分均提示一年内发生血栓栓塞及出血的高风险性，分别于术后6个月及12个月进行随访，未出现与该装置相关的血栓栓塞事件或卒中的发生。
　　3.3 Watchman封堵器
　　Watchman是由Boston Scientific研发的新型左心耳封堵装置，该装置同之前的封堵器相似，基本结构是镍钛合金网状支架，该部分在到达左心耳时能够释放而膨胀，并由尾端的倒钩样结构抓取左心耳而固定支架，网架表面覆有一层聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）微米膜以封堵左心耳。Watchman装置自问世以来，已在全球20多个国家上市，包括2015年通过FDA认证在美国上市和2014年进入中国市场，现已超过10000多例房颤患者植入成功。作为第一种在国内上市的左心耳封堵器，其有效性、安全性都已通过了大量研究获得了肯定。PROTECT AF[9-11]是第一个研究左心耳封堵的多中心开放性前瞻性随机研究，患者以2：1的比例被随机分配到Watchman组或华法林组，术后对患者进行最长5年的随访，主要终点事件为中风、血栓栓塞或各种原因所致的死亡。装置组和华法林组的卒中/TIA的发生率分别为，3.0%/年：4.9%/年（术后1年），2.0%/年：2.7%/年（术后2.3年），1.7%/：1.8%/年（术后5年），且卒中事件的发生率随着随访时间和随访人次的增加而有下降的趋势，装置组与对照组相比在预防脑卒中方面无劣效性，但装置组存在较高的并发症，可能与术者经验不足、对照组的样本量较小有关。PREVAIL研究[12]与PROTECT AF研究相似，旨在证明左心耳封堵术的安全性及有效性，随访后分析发现装置组与对照组的卒中发生率分別为：0.7%/年：1.6～2.2%/年，术后不良反应明显低于PROTECT AF研究[13]。ASAP研究[14]对来自4个医学中心的总计150例使用Watchman封堵左心耳的非瓣膜性房颤患者在术后3，6，12，18和24个月进行了随访，卒中事件的发生率较前两项研究结果相似（1.7%/年），不良事件发生率仅8.7%（包括与装置相关的栓塞事件2例，心包积液5例，股动脉假性动脉瘤/血肿/出血3例，其他3例），也低于PROTECT AF研究（10.0%）。但此研究缺乏对照组或替代治疗组，无法证实在不适宜口服华法林的患者中，LAA闭合是否能够有利的减少缺血性卒中的发生。EWOLUTION试验[15]是一个正在进行中的关于Watchman封堵左心耳的随机临床研究，共计纳入1025例植入watchman封堵器的患者（其中73%被认为不适合口服抗凝药治疗，30.5%在术前发生过短暂性脑缺血发作TIA/缺血性卒中）。目前来看，术后7天内仅有1例发生中风事件，1年后的随访结果显示仅20例发生了缺血性卒中/TIA（1.5%/年，远低于其基于CHA2DS2-VASc评分预估的发生率10.1%/年），且无论患者有无抗凝禁忌症，在死亡率、中风、出血等方面无明显的差异。 　　3.4 其他类型的LAA封堵装置
　　除了以上三种临床研究最多的左心耳封堵器外，還有国产的Lifetech LAmbre TM及LAmaX TM 封堵装置，主要是固定装置的金属伞架及阻断血流进入左心耳的密封盘。冯向飞[16]等对17例非瓣膜性房颤患者进行的单中心研究，植入率100%，术前术后分别使用低分子肝素、阿司匹林及氯吡格雷抗凝治疗，术后仅有1例发生心包积液，3个月后经TEE检查示封堵状态良好，随访6个月无脑卒中及其他并发症发生，该研究显示了LAmbre的操作性强，安全性高等特点，Lam YY等[17]在动物实验中对LAmbre TM封堵器进行了短期研究（随访3个月无梗塞相关事件的发生），新一代国产LAmaX TM封堵器目前尚在动物实验阶段，从吴晓霞等[18]在对30只犬进行左心耳封堵的研究中，虽然术后发现4例发生伞盘压迫二尖瓣，5例发生残余分流，3例有少量的心包积液，但是为该类型封堵器的选择原则、操作技巧为后续研究提供了借鉴。
　　4 左心耳封堵术的相关并发症
　　左心耳封堵术能够显著预防房颤并发脑卒中已从众多临床研究数据中证实，但该种手术作为一种有创操作，也存在着与手术相关的并发症，主要包括：心包积液/心包压塞、器械相关栓塞、装置表面的血栓、空气栓塞、穿刺处血管损伤、死亡等。心包积液/压塞的发生率在0.4%-4.0%不等，且发生率会因术者的操作经验增加、封堵装置改善等而下降[19]。器械相关栓塞是左心耳封堵术最严重的并发症之一，相关文献报道其发生率从最初的3.9%降至2.7%[19-20]，可能与术者的经验积累及经食管超声检查辅助操作等有关;其栓塞的位置可在胸/腹主动脉、左心室流出道等，此时常可通过圈套装置将其撤回至鞘管内，严重者需行心脏外科手术将其取出。装置表面的血栓是术后远期并发症中最常见的一类，其发生率在4%左右[9，13]，多因左心耳封堵不全及患者抗凝疗程短、依从性差。
　　5 小 结
　　左心耳封堵术作为一种新型的预防房颤患者并发卒中的手段，尽管临床应用中已显示其有效性、安全性，但仍存在诸多问题亟待解决：①左心耳封堵术有效减少了房颤患者卒中的风险，但器械相关血栓风险较高，部分患者术后依旧需要长期口服抗凝药;②左心耳封堵术操作复杂，需要较长学习曲线，需要多学科协作;③左心耳封堵术是否会对左心耳的内分泌功能产生不利的影响尚未可知;④左心耳封堵术花费较高，尚未纳入医保报销。左心耳封堵术作为一种预防术式，未来需要规范适应症，以及国内循证证据的支持。
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