同型半胱氨酸与冠心病的相关性

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　　摘要：冠心病是临床上最常见的死亡原因之一，严重威胁我国人民生命健康。目前大量研究表明高血压、糖尿病、血脂代谢异常、肥胖、吸烟等传统因素并不能完全解释其发病机制，而同型半胱氨酸（Hcy）与冠心病的发生、发展及预后相关，但补充叶酸等B族维生素的主动干预治疗效果尚存在争议。本文就同型半胱氨酸的概念、其引起动脉粥样硬化的机制及与冠心病的关系进行综述，以期为常规筛查高同型半胱氨酸血症及积极采取干预治疗提供参考依据。
　　关键词：同型半胱氨酸;冠心病;B族维生素;干预治疗
　　中图分类号：R459.5                               文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.016
　　文章编号：1006-1959（2020）09-0050-03
　　Correlation Between Homocysteine and Coronary Heart Disease
　　CHEN Lu-yang，CHANG Jing，MAO Min
　　（Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400000，China）
　　Abstract：Coronary heart disease is one of the most common causes of death in clinic， and it seriously threatens the lives and health of our people. A large number of studies have shown that traditional factors such as hypertension， diabetes， abnormal blood lipid metabolism， obesity， smoking， etc. cannot fully explain its pathogenesis. Studies have shown that homocysteine （Hcy） is related to the occurrence， development and prognosis of coronary heart disease， but supplement The effect of active intervention therapy of folic acid and other B vitamins is still controversial. This article reviews the concept of homocysteine， its mechanism of atherosclerosis and its relationship with coronary heart disease， in order to provide a reference for routine screening for hyperhomocysteinemia and active intervention.
　　Key words：Homocysteine;Coronary heart disease;B vitamins;Intervention therapy
　　目前，冠心病已經成为了威胁我国人民生命健康的重要疾病之一，其发病率逐年上升，并呈年轻化趋势[1]。高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟等作为冠心病的传统危险因素已受到临床广泛关注，但均并不能完全解释冠心病的发病机制。近年来，有研究表明同型半胱氨酸异常升高可引起动脉粥样硬化性疾病进展，且许多流行病学和病例对照研究表明其与冠心病的发生及其并发症有关，但随后的前瞻性研究并未显示高同型半胱氨酸血症或降低同型半胱氨酸水平与冠心病的发病相关[2]，因此同型半胱氨酸作为冠心病独立危险因素仍存在争议。本文就同型半胱氨酸的概念、同型半胱氨酸引起动脉粥样硬化的机制及其与冠心病的关系进行综述。
　　1同型半胱氨酸的概念
　　同型半胱氨酸是通过甲硫氨酸去甲基化产生的含巯基氨基酸，分子式为C4H9NO2S，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。人体内同型半胱氨酸主要存在细胞内并通过重新甲基化形成蛋氨酸、经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸、直接释放到细胞外液三种途径进行代谢。此循环为许多具有重要生理功能的化合物提供甲基，如肾上腺素、肌酸、RNA、DNA和蛋白质等。在人血浆中，同型半胱氨酸以各种形式存在，大部分通过二硫键与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（约占70%）。血浆同型半胱氨酸中大约20%～30%形成同型半胱氨酸二聚体或与其他硫醇形成二聚体，而游离硫醇的存在不到2%。在大多数研究中血浆总同型半胱氨酸包括上述所有形式的同型半胱氨酸[3]。此外，血浆同型半胱氨酸受年龄、性别[4]、饮食、吸烟[5]、饮酒、药物、体重、肾功能损伤、MTHFR基因及CBS基因突变等多种因素影响。
　　2同型半胱氨酸引起动脉粥样硬化的机制
　　同型半胱氨酸诱导动脉粥样硬化的机制在很大程度上尚不明确，目前普遍认为与高同型半胱氨酸血症相关的心血管病理变化的机制有[6]：①血管内皮损伤：同型半胱氨酸是一种有效的兴奋性神经递质，与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合，导致氧化应激，细胞质钙内流，诱导内皮细胞凋亡[7]，导致内皮功能障碍。同型半胱氨酸可促进白细胞介素-8、白细胞介素-11、肿瘤坏死因子、超敏C反应蛋白、细胞黏附分子等炎症因子分泌，引起动脉粥样硬化进展。②血脂代谢异常：同型半胱氨酸硫内酯与apoB蛋白的游离氨基反应形成同型半胱氨酸结合肽，引起低密度脂蛋白（LDL）聚集，并通过巨噬细胞吞噬LDL聚集体而导致泡沫细胞形成，促进动脉粥样斑块形成。③刺激血管平滑肌细胞增殖：同型半胱氨酸水平升高抑制甲基转移酶活性而引起DNA低甲基化，影响基因表达，导致平滑肌细胞增殖[8]。④激活血栓形成：升高的同型半胱氨酸可增强凝血因子表达，启动凝血途径，降低血栓调节蛋白表达[9]，并增加血小板粘附性。⑤引起血管钙化：其中有4种主要的生化机制可解释高同型半胱氨酸血症的血管病理，包括：○a通过产生活性氧而发生自氧化：同型半胱氨酸自氧化的过程中能产生大量的活性氧，从而引起血液中脂蛋白和细胞膜脂质的过氧化损伤，并进一步引起内皮功能的障碍;○b通过形成SAH（一种有效的生物甲基转移抑制剂）引起低甲基化;○c通过与一氧化氮结合而进行亚硝基化;○d通过掺入蛋白质进行同型半胱氨酸化：同型半胱氨酸诱导ACE的同型半胱氨酸化，进而使该酶具有更高活性，随后使ACE/ANGII/AT1R信号传导途径转导增强，增加NADPH氧化酶的活化并因此产生超氧阴离子（O2-）。 　　3同型半胱氨酸与冠心病的关系
　　动脉粥样硬化是冠心病的主要病因，当传统危险因素较少时，高同型半胱氨酸血症可解释早期动脉粥样硬化的形成。Li S等[10]研究表明，早期冠心病患者中血清Hcy、hs-CRP水平与冠心病严重程度呈正相关，且随冠脉病变数量的增加而增加。Nygard O等[11]研究表明，Hcy是冠心病患者死亡率的强力预测指标。大量流行病学研究数据表明血浆同型半胱氨酸浓度≥16 μmol/L的人患心血管事件的风险增加。有研究显示[12]，同型半胱氨酸水平降低25%，缺血性心脏病风险降低11%。Han K等[13]通过病例对照研究表明，老年冠心病患者冠状动脉狭窄程度与同型半胱氨酸升高密切相关，是冠脉狭窄的独立危险因素。然而一些前瞻性研究表明高同型半胱氨酸与冠心病的关联较弱，或未有任何显著的关联。Han L等[14]对中国深圳5935名参与者进行的一项基于人群前瞻性队列研究显示，tHcy与冠心病风险之间并未存在显著关系。Miao L等[15]一项孟德尔随机化研究结果表明，血浆同型半胱氨酸水平与冠心病或急性心肌梗死之间没有因果关系。因此，关于同型半胱氨酸与冠心病的关系仍有待研究进一步证实。
　　3.1 MTHFR基因多态性与冠心病的关系  亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因多态性是影响叶酸、同型半胱氨酸代谢的主要基因遗传因素[16]。MTHFR将5，10-亚甲基四氢叶酸转化为有生物学活性的5-甲基四氢叶酸，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为DNA蛋白质甲基化提供甲基，使血液中同型半胱氨酸维持在一个较低的水平。MTHFR有30余种突变类型，其中最常见、对临床意义最大的突变位于第677个核苷酸位点上，胸腺吡啶代替了胞吡啶，影响了上述代谢过程[17]。Chen YY等[18]研究发现，冠心病患者血清同型半胱氨酸水平升高，杂合MTHFR CT基因型和纯合突变型TT基因型的个体比例明显升高，其中急性心肌梗死亚群尤其明显。Mehlig K等[19]研究表明，同型半胱氨酸被证实是冠心病的危险因素，其升高与冠心病之间的关联仅限于MTHFR 677C等位基因的携带者。Rallidis LS等[20]研究发现，与健康对照人群相比，早发心肌梗死患者的同型半胱氨酸水平较高，TT纯合子患病率高于健康对照人群。但van Meurs JB等[21]Meta分析显示，影响血浆同型半胱氨酸浓度的常见遗传变异与冠心病风险无关。有研究发现[22]，MTHFR基因突变可引起受试者同型半胱氨酸水平升高，但对冠心病患者预后无影响。因此，同型半胱氨酸代谢酶的基因多态性是否影响冠状动脉疾病患者的心血管事件發生率仍存在争议。
　　3.2 B族维生素干预与冠心病的关系  大量研究表明高同型半胱氨酸血症可引起冠心病发生率增加，叶酸及B族维生素干预可降低同型半胱氨酸水平，从而降低冠心病等心血管事件的发生率。Cui R等[23]研究叶酸、B6、B12干预对23119名日本男性和35611名日本女性的主要保护作用，经过14年的中位随访，结果显示日本人饮食中摄入叶酸和维生素B6与冠心病的死亡率降低有关。然而也有研究表明B族维生素干预与冠心病的发生发展无关，Huang T等[24]研究表明，与安慰剂组相比，补充叶酸+B族维生素的心血管疾病的发生率和死亡率均无统计学差异。Armitage JM等[25]通过对叶酸+B族维生素降低同型半胱氨酸对血管和非血管结局的影响进行研究，结果表明与安慰剂相比，叶酸+B12治疗可使半胱氨酸减少3.8 μmol（28%），但心血管事件无差异。Zhang C等[26]研究表明，与安慰剂组相比，补充叶酸+B族维生素对主要心血管事件、心血管死亡率、心肌梗死风险无显著差异。Martí-Carvajal AJ等[27]研究也表明，维生素B6、B9、B12单独或联合治疗高同型半胱氨酸血症对心肌梗死患者的心血管事件及全因死亡率无明显差异。考虑到目前大多数研究结果表明降低同型半胱氨酸治疗对于冠心病尚未显示出临床疗效，因此没有足够的证据支持常规筛查和治疗高同型半胱氨酸血症。
　　4总结
　　同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中重要的中间产物，高同型半胱氨酸血症可能由基因突变、B族维生素缺乏、生活方式等因素导致，而同型半胱氨酸升高可能会导致动脉粥样硬化的发生和发展，目前导致动脉粥样硬化的机制尚不完全明确，可能与内皮功能损伤、血脂代谢异常、血管平滑肌细胞增殖等机制有关。大多数流行病学调查及病例对照研究表明高同型半胱氨酸血症增加冠心病风险及其并发症，也有小部分研究显示同型半胱氨酸升高与冠心病无明显关系。MTHFR基因多态性被证实与同型半胱氨酸水平有关，但与冠心病的关系仍存在争议。虽然有部分研究表明补充叶酸可降低冠心病发病率，然而大部分前瞻性安慰剂对照试验表明叶酸及B维生素治疗高同型半胱氨酸血症并不能降低冠心病发病率及改善预后，因此冠心病患者中常规筛查同型半胱氨酸及治疗高同型半胱氨酸血症依据不足。总之，关于同型半胱氨酸与冠心病的关系以及B族维生素干预的意义仍有待进一步深入研究。
　　参考文献：
　　[1]胡盛寿，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志，2019，34（3）：209-220.
　　[2]Chrysant SG，Chrysant GS.The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease：a mini review[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2018，16（8）：559-565.
　　[3]Dragan D，Vladimir J，Zivkovic VI，et al.Homocysteine and homocysteine-related compounds：an overview of the roles in the  pathology of the cardiovascular and nervous systems[J].Can J Physiol Pharmacol，2018，96（10）：991-1003. 　　[4]Cohen E，Margalit I，Shochat T，et al.Gender differences in homocysteine concentrations，a population-based cross-sectional study[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2019，29（1）：9-14.
　　[5]Omoike OE，Paul TK，Ridner SL，et al.Association between smoking status and homocysteine levels and possible effect modification by cholesterol and oestradiol[J].Biomarkers，2020，25（2）：126-130.
　　[6]McCully KS.Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2015，8（2）：211-219.
　　[7]Xin T，Lei Z，Xianjing S，et al.HSP27 Inhibits Homocysteine-Induced Endothelial Apoptosis by Modulation of ROS Production and Mitochondrial Caspase-Dependent Apoptotic Pathway[J].BioMed Research International，2016（2016）：1-9.
　　[8]Zhang H，Wang Y，Cao C，et al.A regulatory circuit involving miR-143 and DNMT3a mediates vascular smooth muscle cell proliferation induced by homocysteine[J].Molecular Medicine Reports，2016，13（1）：483-490.
　　[9]Yang Z，Wang L，Zhang W，et al.Plasma homocysteine involved in methylation and expression of thrombomodulin in cerebral infarction[J].Biochem Biophys Res Commun，2016，473（4）：1218-1222.
　　[10]Li S，Pan G，Chen H，et al.Determination of Serum Homocysteine and Hypersensitive C-reactive Protein and Their Correlation with Premature Coronary Heart Disease[J].Heart Surg Forum，2019，22（3）：215-217.
　　[11]Nygard O，Nordrehaug JE，Refsum H，et al.Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease[J].N Engl J Med，1997，337（4）：230-236.
　　[12]Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine，Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease and Stroke：A Meta-analysis[J].JAMA，2002，288（16）：2015-2022.
　　[13]Han K，Lu Q，Zhu WJ，et al.Correlations of degree of coronary artery stenosis with blood lipid， CRP，Hcy，GGT，SCD36 and fibrinogen levels in elderly patients with coronary heart disease[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2019，23（21）：9582-9589.
　　[14]Han L，Wu Q，Wang C，et al.Homocysteine， Ischemic Stroke， and Coronary Heart Disease in Hypertensive Patients：A Population-Based， Prospective Cohort Study[J].Stroke，2015，46（7）：1777-1786.
　　[15]Miao L，Deng GX，Yin RX，et al.No causal effects of plasma homocysteine levels on the risk of coronary heart disease or acute myocardial infarction：A Mendelian randomization study[J].Eur J Prev Cardiol，2019：2047487319894679.
　　[16]Hiraoka M，Kagawa Y.Genetic polymorphisms and folate status[J].Congenital Anomalies，2017，57（5）：142-149.
　　[17]Ilhan N，Kucuksu M，Kaman D，et al.The 677 C/T MTHFR Polymorphism is Associated with Essential Hypertension， Coronary Artery Disease，and Higher Homocysteine Levels[J].Archives of Medical Research，2008，39（1）：125-130. 　　[18]Chen YY，Wang BN，Yu XP.Correlation between the 677C>T polymorphism in the methylene tetrahydrofolate reductase gene and serum homocysteine levels in coronary heart disease[J].Genetics and Molecular Research，2016，15（1）：10.4238/gmr.15017238.
　　[19]Mehlig K，Leander K，Faire UD，et al.The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism[J].Heart，2013，99（23）：1761-1765.
　　[20]Rallidis LS，Gialeraki A，Komporozos C，et al.Role of methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism in the development of premature myocardial infarction[J].Atherosclerosis，2008，200（1）：115-120.
　　[21]van Meurs JB，Pare G，Schwartz SM，et al.Common genetic loci influencing plasma homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease[J].Am J Clin Nutr，2013，98（3）：668-676.
　　[22]Bickel C，Schnabel RB，Zengin E，et al.Homocysteine concentration in coronary artery disease：Influence of three common single nucleotide polymorphisms[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2017，27（2）：168-175.
　　[23]Cui R，Iso H，Date C，et al.Dietary Folate and Vitamin B6 and B12 Intake in Relation to Mortality From Cardiovascular Diseases：Japan Collaborative Cohort Study[J].Stroke，2010，41（6）：1285-1289.
　　[24]Huang T，Chen Y，Yang B，et al.Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine，cardiovascular and all-cause mortality[J].Clin Nutr，2012，31（4）：448-454.
　　[25]Armitage JM，Bowman L，Clarke RJ，et al.Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors：a randomized trial[J].JAMA，2010，303（24）：2486-2494.
　　[26]Zhang C，Wang ZY，Qin YY，et al.Association between B vitamins supplementation and risk of cardiovascular outcomes：a cumulative meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLoS One，2014，9（9）：e107060.
　　[27]Martí-Carvajal AJ，Solà I，Lathyris D，et al.Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J].Cochrane Database Syst Rev，2017（8）：CD006612.
　　收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-03-13
　　編辑/杜帆
　　作者简介：陈路阳（1994.3-），女，浙江义乌人，硕士，住院医师，主要从事心血管疾病的研究
　　通讯作者：毛敏（1985.2-），男，重庆人，博士，主治医师，主要从事心血管疾病的研究
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