川崎病患儿血清中25-羟基维生素D水平的变化及临床意义

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　　[摘要]目的 探讨川崎病（KD）患儿血清中25-羟基维生素D[25-（OH）D]水平的变化及临床意义。方法 回顾性分析2009年9月～2017年9月我院收治的147例1～3岁KD患儿的临床资料，根据有无冠状动脉损伤（CAL），将其分为CAL组（76例）和非CAL组（NCAL，71例）。以静脉用丙种球蛋白（IVIG）疗效为标准，将其分为丙球敏感性KD组（117例）与丙球无反应KD组（30例）。另选取同期该年龄段健康儿童58例作为对照组，通过酶联免疫法检测各组的血清25-（OH）D水平。结果 CAL组的血清25-（OH）D水平为（33.24±7.74）nmol/L，低于NCAL组的（38.72±10.82）nmol/L和对照组的（43.00±13.10）nmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）;NCAL组的血清25-（OH）D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。丙球无反应KD组的血清25-（OH）D水平为（32.60±6.41）nmol/L，低于丙球敏感性KD组的（36.79±10.31）nmol/L和对照组的（43.00±13.10）nmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）;丙球敏感性KD组的血清25-（OH）D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 KD患儿的血清25-（OH）D水平偏低，尤其出现CAL及丙球无反应时更低。
　　[关键词]川崎病;冠状动脉损伤;患儿;静脉用丙种球蛋白;血清25-羟基维生素D
　　[中图分类号] R174          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）2（b）-0098-04
　　川崎病（Kawasaki disease，KD）又称黏膜淋巴结综合征（mucoskin lymphnode syndrome），是一种急性发热性全身血管炎，常见于5岁以下兒童。KD的发病机制已得到广泛的研究，但尚不完全清楚，其似乎与遗传易感性和感染性触发的相互作用有关，其次是由于异常的免疫反应。临床常通过一系列的体征和症状以及实验室的发现来诊断。KD是一种多系统的疾病，易损伤中小型动脉，尤其是冠状动脉，未得到充分治疗的患儿可能会出现冠状动脉扩张甚至动脉瘤[1]。维生素D是一种能维持钙稳态并参与骨代谢的激素，其虽然可以通过饮食获得，但主要是在皮肤暴露在紫外线辐射下合成的。研究表明，维生素D除了在钙和骨代谢中起作用外，其还与心血管疾病的病理状况有关，由于维生素D有可以作用于人体各种组织细胞的维生素D受体，活化的维生素D可以降低心血管疾病的风险[2-4]。由于人体中血清25-羟基维生素D[25-（OH）D]水平的半衰期相对较长，故将其作为衡量维生素D营养状况的指标，国内通常将血清25-（OH）D水平>50 nmol/L作为维生素D充足的标准[5]。本研究通过回顾性分析我院收治的147例1～3岁KD患儿的临床资料，旨在探讨KD患儿血清25-（OH）D水平的变化及临床意义，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　回顾性分析2009年9月～2017年9月我院收治的147例1～3岁KD患儿的临床资料[包括病史、既往史、体格检查、血生化、肝功、心肌酶、血常规、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、心脏彩超、血清25-（OH）D水平等]，其中男93例，女54例。根据有无冠状动脉损伤（CAL），将其分为CAL组（76例）和非CAL组（NCAL，71例），CAL组中，男56例，女20例;平均年龄（1.80±0.80）岁;NCAL组中，男51例，女20例;平均年龄（1.90±0.70）岁。以静脉用丙种球蛋白（IVIG）疗效为标准，将其分为丙球敏感性KD组（117例）与丙球无反应KD组（30例），丙球敏感性KD组中，男72例，女45例;平均年龄（1.80±0.70）岁;丙球无反应KD组中，男19例，女11例;平均年龄（1.80±0.90）岁。另选取同期该年龄段健康儿童58例作为对照组，其中男30例，女28例;平均年龄（1.90±0.80）岁。各组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患儿家属均知情同意。
　　1.2诊断及排除标准
　　KD的诊断[6-7]：发热在5 d以上，排除其他有类似发热的疾病（如猩红热、病毒感染如麻疹、腺病毒、肠病毒、斯蒂文斯-约翰逊综合征、中休克综合征、药物过敏反应、全身性青少年特发性关节炎），以下5项主要临床特征中至少有4项即可诊断。①唇部及口腔变化，红斑、唇裂、草莓舌、口咽黏膜弥漫性充血;②四肢的变化，急性期表现为手掌、脚掌红斑，手脚水肿。亚急性期表现为发病2～3周手指和脚趾端膜状脱皮;③多形性皮疹;④非化脓性眼结合膜充血;⑤颈部淋巴结肿大（直径≥1.5 cm），通常为单侧。对发热在5 d以上，临床表现不足以上4项者，应根据某些KD特征和全身炎症证据（如CRP升高、ESR或白细胞增多症）及早期超声心动图，诊断为不完全性KD。超声心动图阴性者亦不排除KD的诊断。另外，临床上发现以下情况应该早期诊断：①在发热第5天内出现KD 5项诊断标准中的4项;②有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张;③在临床怀疑KD的患儿中有炎症标志物持续升高的证据，无其他原因可以解释。
　　CAL的诊断标准[6]如下。①冠状动脉内膜的回声增强;②冠状动脉扩张的标准：依据Z值的计算公式[Z=（实际观察值-正常值均数）/标准差]计算Z值，若Z>2.5则表示冠状动脉扩张。
　　IVIG无反应性KD的诊断标准采用我国2007年全国KD专题讨论会议纪要通过的定义[8]：除继发感染的情况下，首次IVIG治疗后36 h仍发热（体温≥38℃），或者应用IVIG治疗2～7 d后KD的临床症状再现（存在发热及至少1项其他KD临床表现）。 　　排除标准：①不符合KD诊断标准的儿童;②有心肌酶及心电图异常的健康儿童;③既往存在心肝肾、甲状腺、遗传代谢性疾病者;③慢性疾病（如蛋白质能量营养不良、佝偻病）等影响维生素D吸收者。
　　1.3检测方法
　　所有纳入对象均清晨空腹采血，使用25-（OH）D EIA试剂盒[德国罗氏诊断产品（上海）有限公司，批号：34167101），通过酶联免疫法检测各组的血清25-（OH）D水平。
　　1.4统计学方法
　　采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1 CAL组、非CAL组、对照组血清25-（OH）D水平的比较
　　CAL组的血清25-（OH）D水平为（33.24±7.74）nmol/L，低于NCAL组的（38.72±10.82）nmol/L和对照组的（43.00±13.10）nmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）;NCAL组的血清25-（OH）D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.2丙球无反应KD组、丙球敏感性KD组、对照组血清25-（OH）D水平的比较
　　丙球无反应KD组的血清25-（OH）D水平为（32.60±6.41）nmol/L，低于丙球敏感性KD组的（36.79±10.31）nmol/L和对照组的（43.00±13.10）nmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）;丙球敏感性KD组的血清25-（OH）D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　3讨论
　　KD CAL，包括扩张和动脉瘤，被认为是KD最严重的并发症。即使在使用免疫球蛋白治疗后，仍有5%～10%的KD儿童会出现CAL[9]。近年来的研究发现，维生素D缺乏与心血管疾病的发生有关，补充维生素D可以降低心血管疾病发生的风险[10]。本研究结果显示，CAL组的血清25-（OH）D水平低于NCAL组和对照组，NCAL组的血清25-（OH）D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示维生素D缺乏可能会增加KD患儿CAL的风险。国内外研究显示[11-13]，KD血管炎的发生可能与各种炎性细胞因子以及内皮细胞和血管平滑肌细胞的激活有关，过度活跃的免疫细胞，尤其是T细胞，可能是KD组织损伤的原因，而维生素D受体影响T细胞的功能。人类心肌细胞含有维生素D受体，其可显著降低炎性因子在人类冠状内皮细胞的表达，抑制心肌细胞肥大，减少血管钙化，增强心肌收缩力，减轻脉管系统炎性反应，保持充足的维生素D可以延缓心血管疾病的进程。
　　本研究结果显示，丙球无反应KD组的血清25-（OH）D水平低于丙球敏感性KD组和对照组，丙球敏感性KD组的血清25-（OH）D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示维生素D水平越低，发生丙球无反应KD的可能性增加。丙球无反应KD的特点是持续发热和严重的冠状动脉病变，发热代表血管中持续的炎症反应和抑制免疫刺激的缺陷[14]。在发病早期，中性粒细胞涌入血管，然后是单核细胞和IgA浆细胞，这些细胞破坏血管，导致冠状动脉扩张等并发症发生[15]。维生素D通过增加白介素-10（IL-10），抑制金属蛋白酶合成、血小板聚集和前列腺素的产生来发挥抗炎作用，低浓度的维生素D可能引起KD患儿冠状动脉改变[16-17]。国外相关研究表明，维生素D水平低，可能与KD对IVIG治疗的耐药性有关，尤其当维生素D水平<50 nmol/L（20 ng/ml），丙球无反应性KD的发生率增加[18]。
　　综上所述，KD患儿的血清25-（OH）D水平偏低，尤其出现CAL及丙球无反应时更低，儿童体内维生素D水平偏低很可能是KD发生的潜在危险因素。调查中由于家长缺乏补充维生素D的保健知识，许多儿童，尤其是2岁以上的儿童很少服用维生素D补充剂，因此，今后的工作中需加强补充维生素D的宣教工作，至于补充多大剂量可以预防KD的发生，尚需多中心大样本的研究。
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　　（收稿日期：2018-09-25  本文编辑：任秀兰）
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