促性腺激素释放激素类似物联合生长激素治疗特发性中枢性性早熟的临床效果

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　　[摘要]目的 探討促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）联合生长激素（rhGH）对特发性中枢性性早熟（ICPP）患儿的治疗效果及对其身高、雌二醇（E2）、黄体生成激素（LH）水平的影响。方法 选取2015年1月～2017年6月东莞市妇幼保健院收治的68例ICPP女性患儿，根据用药情况不同分为实验组（35例）和对照组（33例）。对照组使用GnRHa进行治疗，实验组在对照组的基础上使用rhGH治疗，比较两组患儿治疗前后的身高、预测成年身高（PAH）、身高标准差分值（HtSDSBA）及LH、卵泡刺激素（FSH）、E2水平。结果 两组治疗前的身高、PAH及HtSDSBA比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的身高、PAH与HtSDSBA均高于治疗前，且实验组治疗后的身高、PAH与HtSDSBA均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前GnRHa激发试验60 min的LH、FSH、基础E2水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的LH、FSH、基础E2水平均低于治疗前，且实验组治疗后的LH、FSH、基础E2水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 GnRHa联合rhGH治疗能明显改善ICPP患儿的成年预测身高和体内E2、LH水平，且药物稳定、安全性高。对于预测成年身高不理想的患儿，可以投入使用。
　　[关键词]促性腺激素释放激素类似物；生长激素；性早熟；雌二醇；黄体生成激素
　　[中图分类号] R729 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（b）-0008-04
　　[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Gonadotropin-releasing Hormone Analogue （GnRHa） combined with Growth Hormone （rhGH） on children with idiopathic central precocious puberty （ICPP） and its influence on their height， estradiol （E2） and luteinizing hormone （LH）. Methods A total of 68 cases of ICPP female children admitted to Maternal and Child Health Care Hospital of Dongguan City from January 2015 to June 2017 were selected and divided into the experimental group （35 cases） and the control group （33 cases） according to different medication conditions. The control group was treated with GnRHa， and the experimental group was treated with rhGH on the basis of the control group. The height， predicted adult height （PAH）， standard difference of height （HtSDSBA）， and the levels of LH， follicle stimulating hormone （FSH） and E2 before and after treatment of the two groups were compared. Results There were no significant differences in height， PAH and HtSDSBA between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the height， PAH and HtSDSBA of the two groups were higher than those before treatment， which in the experimental group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of LH， FSH after 60 minutes of GnRHa stimulation test and base E2 between the twol group before treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of LH， FSH and base E2 in the two groups were higher than those before treatment， and which in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion GnRHa combined with rhGH can significantly improve the predicted height of ICPP children， the levels of E2 and LH in vivo， and the drug is stable and safe. It can be put into use in children with unsatisfactory predicted adult height. 　　[Key words] Gonadotropin-releasing Hormone Analogues； Growth Hormone； Precocious puberty； Estradiol； Luteinizing hormone
　　特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是一种常见的内分泌疾病，多发生在女性儿童中[1]。ICPP会促使患儿的骨骼发育快于正常儿童，导致部分患儿出现比正常儿童提前闭合骨骺的现象[2]，对患儿成年后的最终身高造成较大影响。目前，在ICPP治疗中，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）被认为是效果最显著的药物[3-4]，但GnRHa药物本身对患儿的机体生长也有抑制作用，所以不能有效地改善患儿成年后的最终身高[5]。本研究对68例在东莞市妇幼保健院进行治疗的ICPP患儿进行分组，观察单独使用GnRHa和GnRHa与rhGH联合使用对ICPP患儿的治疗效果及对患儿身高、雌二醇（E2）、黄体生成激素（LH）水平的影响，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2015年1月～2017年6月东莞市妇幼保健院收治的68例ICPP女性患儿作为研究对象，根据知情同意及用药情况的不同分为实验组（35例）和对照组（33例）。对照组中，年龄8～10岁，平均（9.1±0.4）岁；平均初次发病年龄（8.13±0.88）岁；平均初始治疗年龄（9.08±0.54）岁；平均治疗时间（1.59±0.41）年；平均结束年龄（10.67±0.91）岁；初始治疗乳房Tanner分期为B2～B3期；平均遗传靶身高（155.45±8.62）cm。实验组中，年龄8～10岁，平均（9.2±0.6）岁；平均初次发病年龄（8.25±0.76）岁；平均初始治疗年龄（9.28±0.41）岁；平均治疗时间（1.63±0.43）年；平均结束年龄（10.91±0.89）岁；初次治疗乳房Tanner分期为B2～B3期；平均遗传靶身高（154.64±7.66）cm。两组患儿的治疗时间均超过1年。纳入标准：对全部患儿进行相应检查检验，例如B超、左手腕关节正位片、垂体MRI、甲状腺和肝肾功能，最终进行GnRH激发试验，确定为ICPP患儿；两组患儿进入观察实验前均进行了半年的GnRHa抑制性早熟治疗，身高增长均<5 cm/年。排除标准：存在生长激素缺乏情况。两组患儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患儿监护人均知情并同意本实验研究，同时经过医院医学伦理委员会批准。
　　1.2方法
　　对照组患儿单独使用GnRHa（辉凌制药，进口药品注册证号：H20140123，规格：3.75 mg/支）进行治疗，采用GnRHa进行肌内注射，第一次用药剂量为100 μg/kg，28 d后，进行二次注射，用药剂量为60～80 μg/kg，以此类推进行后续注射。实验组在对照组用药基础上，使用rhGH[安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，国药准字 s20093035，规格：6 IU/（2 mg·支）进行皮下注射，用药次数为每天1次，每周的用药剂量控制在0.3 mg/kg，用药时间为睡前30 min。两组的治疗时间均需要超过1年。治疗3个月后，对两组患儿进行GnRH激发试验，同时检测身高、基础E2水平的变化，实验组此外要进行肝、肾、甲状腺功能及血尿常规的检测，并需检测胰岛素生长因子、空腹血糖、空腹胰岛素和糖化血红蛋白是否处于异常状态。对两组患儿的成年身高进行预测，并且在所有患儿治疗结束时进行相关指标的全面检查。
　　1.3疗效判断标准
　　①身体指标：对两组患儿治疗前后的身体指标进行检测，包括年龄、身高、预测成年身高（PAH）和身高标准差分值（HtSDSBA），BA使用CHN骨龄评估系统测定，PAH使用Bayley-Pinneau法预测，遗传靶身高=1/2（父亲身高+母亲身高-13）cm；，HtSDSBA=（测量身高-同龄平均身高）/同龄身高标准差[5]。②体内性激素水平指标：在初始治疗时间及治疗结束时两个时间点，均抽取患儿空腹的基础E2水平，并进行GnRHa激发试验，抽取激发后60 min的LH、卵泡刺激素（FSH）水平，对比两组患儿的E2、LH、FSH水平治疗前后的变化情况。③不良反应：主要包括激素水平降低、瘙痒红疹等皮肤局部变态反应。
　　1.4统计学方法
　　采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患儿治疗前后体内各指标变化情况的比较
　　两组治疗前的身高、PAH及HtSDSBA比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的身高、PAH及HtSDSBA均高于治疗前，且实验组治疗后的身高、PAH与HtSDSBA均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
　　2.2两组患儿治疗前后体内性激素水平变化情况的比较
　　两组治疗前的LH、FSH（激发试验60 min数值）、基础E2水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的LH、FSH（激发试验60 min数值）、基础E2水平均低于治疗前，且实验组治疗后的LH、FSH（激发试验60 min数值）、基础E2水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
　　2.3两组患儿不良反应发生率的比较
　　对照组患儿无明显不良反应发生，而研究组患儿有1例有局部瘙癢以及片状红疹，未做任何处理，仅密切观察，1 d后症状消失，两组间的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 　　3討论
　　近年来，随着现代社会的迅速发展，人们在加快经济建设的同时，也逐渐提高了自己的生活质量。而生活水平的提高以及家庭饮食的变化，导致儿童的问题也越来越突出[6]。其中，儿童中枢性性早熟的发病率在临床上呈逐年上升的趋势。当前，有部分的临床研究显示，如LH、FSH、E2等性激素分泌异常是因为下丘脑-垂体-性腺反馈功能异常导致的，而这就是儿童中枢性性早熟发病的主要机制[7]。因此，临床上经常将机体内LH、FSH、E2水平作为评价儿童中枢性性早熟的治疗效果的重要指标[8-9]。本实验参照文献结合实际情况，将GnRHa激发试验60 min的LH、FSH及基础E2水平作为疗效指标，用以评价联合使用GnRHa与rhGH对ICPP患儿的治疗[10]。本研究结果显示，对照组和实验组患儿治疗前的LH、FSH、E2水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），在接受治疗后，LH、FSH、E2水平有明显变化，差异有统计学意义（P<0.05），且实验组比对照组的变化值更明显，差异有统计学意义（P<0.05），进一步提示在临床上对ICPP患儿的治疗，联用GnRHa与rhGH不仅可以显著改善ICPP患儿体内的激素代谢，同时也可以有效提高临床上的治疗效果[11]。
　　性早熟指的是儿童的发育生长出现异常状况，第二性征出现较早[12]。临床上性早熟女孩的发病率远远高于男孩，研究显示性早熟的临床发病率越来越高，是内分泌科临床的多发病和常见病[13]。该病的典型危害体现在以下两个方面，一方面是出现第二性征的时候，患儿性意识以及认知水平仍然比较低级，容易导致患儿出现焦虑、恐惧以及烦躁问题，给家长以及学校照顾带来不良影响；另一方面是因为患儿的骨骼加速生长，导致骨骺提前融合，容易导致患儿的身高低于同龄人。早期发现食疗可以延期第二性征，避免骨骼早期成熟，从而推迟骨骺的闭合时间，其能够提高患儿的身高以及生育功能[14]。有效治疗可以抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。HPGA轴启动提前可以说是导致性早熟出现的一个关键影响因素[15]。治疗ICPP患儿，最终是想要达到增高患儿最终成年身高的目的。临床上对于ICPP患儿治疗，首选GnRHa，其作用机制为下调垂体促性腺激素释放激素受体，从而减少LH及FSH分泌。但在GnRHa作为首选治疗药物的同时，药物本身会使垂体分泌生长激素的峰值明显降低，从而限制患儿的身高增长速度，最终对身高增长又有不利的一面[16]。有研究表示，ICPP患儿在治疗后的身高甚至低于遗传靶身高[17]。国内外有研究发现，联合使用GnRHa和rhGH可以在一定程度上改善GnRHa对患儿生长的抑制作用[18]，但联合使用GnRHa和rhGH的临床治疗效果以及药物联合使用的安全性还需要做进一步的实验与观察。本实验在设计探讨GnRHa联合rhGH使用对ICPP患儿的治疗效果实验时，一开始就将生长激素缺乏的患儿排除，使得在实验初始，纳入研究对象时就保证了实验组和对照组患儿的一般资料基本一致，具有可比性，这样做可以尽量保证实验结果更加精确，达到减少实验偏差的目的[19]。本研究结果显示，对照组和实验组患儿治疗前的体内各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），接受治疗后，两组患儿的PAH均有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组和实验组患儿接受治疗后的PAH改变量为增加（1.93±1.74）cm和（3.08±1.63）cm，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后的HtSDSBA有明显变化，差异有统计学意义（P<0.05），且实验组比对照组的变化值更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组患儿无明显不良反应发生，而研究组患儿有1例患儿有局部瘙痒以及片状红疹，未做任何处理，仅密切观察，1 d后症状消失，两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示GnRHa和rhGH以及两者联合使用治疗有一定的安全性。但是，由于本实验的样本总量较小，且治疗时间较短，临床得到的效果也只是短期效果[20-21]；而且联合用药价格昂贵，长期应用超生理剂量的rhGH，应严格把握指征，密切监控。
　　综上所述，GnRHa联合rhGH治疗能明显改善ICPP患儿的成年预测身高和体内E2、LH水平，且药物稳定、安全性高，在家长知情同意的情况下，可以考虑投入临床使用。
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　　（收稿日期：2018-11-08 本文編辑：祁海文）
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