血液透析患者透后疲劳感的研究进展

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　　[摘要] 透后疲劳感（postdialysis fatigue，PDF）是血液透析患者常见的衰弱症状之一，严重影响患者的日常生活质量，目前关于PDF的了解较少，相关机制不明确，相关的研究较少，且应用相同干预措施后得出的结果却大相径庭。本文对现有关于PDF的发病机制以及干预措施等研究进行综述，阐述PDF复杂的发病因素并提出干预措施指导临床工作。为了有效地改善透后患者的PDF，达到提高透析患者的生活质量及治疗依从性的目的，更深一步的了解、治疗和预防PDF具有极强的现实意义。
　　[关键词] 血液透析;透后疲劳感;透后恢复所需时间;疲劳指数
　　[中图分类号] R318.16          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）16-0164-05
　　[Abstract] Postdialysis fatigue （PDF） is one of the common debilitating symptoms in the patients receiving hemodialysis， which seriously affects daily quality of life. At present， little is known about PDF， related mechanisms are unknown， and related research is less. The results obtained after applying relevant interventions are extremely different. This article reviews existing research on the pathogenesis of PDF and interventions， explains the complex pathogenesis of PDF， and proposes interventions to guide clinical work. In order to effectively improve the patients' PDF after hemodialysis and improve the quality of life and treatment compliance of those patients， deeper understanding， treatment and prevention of PDF is of great practical significance.
　　[Key words] Hemodialysis; Postdialysis fatigue （PDF）; Required time for postdialysis recovery; Fatigue index
　　透后疲劳感（postdialysis fatigue，PDF）是血液透析治疗结束后患者感觉到疲劳，大部分患者经过休息或者睡眠后可得到缓解。PDF是血液透析患者最常见的衰弱症状之一，严重影响患者本已受损的日常生活质量，甚至会使患者中断治疗，降低透析治疗的依从性，尤其是当他们需要调整透析处方时。目前没有国际公认的指南共识来定义、评估PDF及建议如何干预治疗。在既往报道的研究中[1]，常通过一些主观问题判断是否存在PDF，比如“透后感觉更好还是更差？”、“透析结束后大部分时间内是否有2 h以上的疲劳感觉”、“透析治疗结束后你需要多久能够恢复？”。判定患者存在PDF后，常需明确描述其具体表现，并进一步询问调查持续时间、频率及强度（根据疲劳指数）。有研究[2]将上述问题缩略成一个开放式问题：一次透析治疗结束后你需要多久能够恢复？显然这个问题更容易理解，得到的回答更清晰，可重复性高、结果稳定。此外，有研究发现患者透后恢复所需时间（time to recover from hemodialysis，TIRD）与一些相关的参数呈正相关。尽管PDF和TIRD不是同一概念，但TIRD可能是PDF评价的间接指标。本文对现有关于PDF发病机制以及干预措施等研究进行综述，闡述PDF的复杂的发病因素并提出干预措施指导临床工作。
　　1 流行病学
　　血液透析患者常伴有疲乏、疼痛、抑郁等多种生理、心理症状[3]，尤其是疲乏更甚。透后疲劳感（PDF）在日常透析治疗实践中发生频繁，给MHD患者带来了极大的心理压力与精神痛苦，严重影响了透析患者的生活质量和透析质量。有研究发现[1]有86%（50/58）的患者存在中等至重度的PDF。李密等[4]调查结果显示，有54.7%（81/148）的透析患者出现PDF，其中发生轻、中、重度疲劳者分别为25.0%、23.0%和6.7%。对于患者透后恢复所需时间（TIRD），同时有研究[5，6]提示79%的PDF患者在4 h内恢复;DOPPS研究[7]提示，32%的患者恢复时间小于2 h，41%的患者恢复时间为2～6 h，17%的患者为7～12 h，10%的患者超过12 h。总的来说，68%的患者透析后需要2 h以上的恢复时间，27%的患者需要6 h以上的恢复时间。
　　2 发病机制
　　目前关于PDF和TIRD延长的发病机制尚不清楚，相关的研究较少，且样本量小，仅评估人口统计学、临床症状、实验室指标与PDF及TIRD 之间关系。研究发现抑郁、透析期内TNF-α增长更多、钠离子浓度、久坐懒动、恢复时间变长、年龄、透析龄、BMI、饮食、精神异常、超滤量大、HB水平等可能与PDF发生和TIRD延长相关。
　　2.1渗透压学说[1]
　　血液透析过程中血清尿素氮的下降及钠离子浓度的下降（过去更为常见）导致渗透压的快速下降，从而引起脑组织肿胀，引发头痛、坐立不安、恶心、肌肉痉挛、疲乏等一系列的症状。DOPPS研究[7]发现长时间的标准透析及透析液钠浓度小于140 mEq/L与更长的透后恢复时间相关。但是也有学者反对这种观点，他们证实了接受标准透析和快速透析患者的脑组织密度和脑室容量接近无差异[8]。 　　2.2细胞因子的释放
　　如IL-1、IL-6、TNF-α。最新研究证实慢性血透患者的疲劳症状与IL-6相关[9]。细胞因子和被激活的免疫炎症信号通路可能通过直接和间接作用于中枢神经系统导致疲劳;直接作用包括下丘脑、脑垂体和肾上腺，间接作用包括睡眠障碍、抑郁、焦虑。在多囊卵巢综合征、糖尿病、牛皮藓和类风湿性关节炎等慢性病中，循环中的IL-6水平与疲劳被证实明显相关[10]。在与肿瘤相关的疲劳方面，严重的疲劳症状和高水平的炎症指标与IL-6、IL-1β的升高密切相关[11]。有调查研究显示PDF可能是MHD患者存在炎症反应、酸中毒，肌肉分解代谢增加，从而产生疲劳感，身体感觉到疲劳导致活动减少[12]。
　　2.3精神状态的影响
　　有观察性研究[1]发现抑郁会影响PDF的发生，并导致TIRD的延长。有趣的是，有2项研究发现情绪低落的症状与PDF/TIRD的发生单独相关[5，13]。炎症细胞因子有时可触发人体低落的消极情绪，并与抑郁相关。李密[4]调查显示，发生PDF者，自觉身体虚弱，精神疲倦，妨碍工作学习及参与社会活动，并伴有不同程度的忧虑、烦躁等负面情绪。
　　2.4有效循环血量不足
　　容量因素、透析时间和透析间隔均被报道与PDF的发生相关。超滤的速度与透析期痉挛、恶心、呕吐、头痛、疲乏、低血压的症状相关[14]。超滤总量、超滤的速度和透析治疗后低血容量的发生可能是PDF重要的致病因素。临床上根据患者的干体重设定超滤量，在总超滤量、溶质清除率（Kt/V）不变的前提下，延长时间的透析治疗可能会改善PDF。在保证透析充分的前提下，治疗时间不变、溶质清除慢会使PDF发生率下降。透析中低血压是血透最常见的并发症，其主要原因是由超滤量过多，超过了心血管的代偿，透析中后期患者有效血容量不足引起。接受血液透析的患者常合并多种疾病如合并糖尿病、严重继发性甲亢、高龄、心脏器质性病变、血管病变等，存在自主神经调节异常如交感神經活性降低而副交感神经活性增高等，接受血液透析治疗过程中，超滤过量致血容量减少时，患者的心率和全身血管阻力不能相应增加;另一部分血液透析患者血浆儿茶酚胺水平升高，但患者心血管系统对肾上腺素受体敏感性下降，使交感神经兴奋性下降，从而降低血压[15]。伴随IDH的应激反应同样可能导致PDF的进展。IDH的发生严重降低了患者的主观舒适度、生活质量，增加心、脑、胃肠道缺血的风险。临床上正确评估干体重是至关重要的。
　　2.5透析时间的影响
　　透析时间的长短是否会影响PDF的发生是有争议的。长时间的标准透析会导致透析后的恢复时间更长[7]，长时间的夜间透析会促进PDF的发生。在临床实践中发现，透析时间长的患者PDF的发生率更高。然而，这与夜间透析超滤速度及溶质移除速度慢的结果相互矛盾，每日短时透析的患者PDF发生率更低。每日短时血液透析，每次治疗总的超滤量和溶质清除更少，但清除的速度并不慢，再次说明PDF发生的影响因素复杂。
　　2.6体能的影响
　　有研究发现久坐懒动的生活习惯与PDF的发生相关。疲劳引起患者缺乏运动，进一步导致久坐不动的生活方式，不仅影响生活质量，增加患心脏疾病的风险，还会增加患者死亡的风险。参加更多社会活动的患者透析后的恢复时间更短，建议可通过体能锻炼改善PDF。
　　2.7其他因素的影响
　　透析龄越长，透析中急性并发症越多，疲乏发生率越高，这可能与透析龄越长，患者越易出现各种远期并发症，如心脑血管疾病、贫血、继发甲亢、营养不良等[16]有关;透析患者大部分是老年人，易发生PDF，与其机体各项功能处于衰退状态，合并症及并发症多，抵抗力及耐受力较差有关[17]; 肾性贫血也是透析后疲乏的影响因素之一，慢性肾脏疾病导致肾脏损伤，肾小管旁间质细胞产生的促红细胞生成素减少，造成原始红细胞的增生、分化和成熟障碍，以及肾髓内网织红细胞释放减少，导致外周血红细胞数量下降。同时肾脏的排泄功能下降，许多毒素物质在机体内蓄积，干扰了红细胞的生成与代谢，加速其破坏，导致红细胞寿命缩短。透析患者往往伴有出血倾向，同时，血液透析失血导致红细胞丢失增加等均加重贫血发生。多个关于肾晚期疾病的研究发现，透析患者疲乏与低血红蛋白水平密切相关[18，19]，血红蛋白低的患者极易发生透后PDF。
　　3 干预措施
　　关于评估PDF或者降低TIRD的干预治疗研究较少，且样本量少，前瞻性随机对照研究亦较少，结果也不一致。其中绝大部分是研究调查血液净化技术和处方的改变对PDF的影响，包括透析液钠离子浓度、低温透析液等。
　　3.1可调钠合并超滤曲线血液透析
　　可调钠透析是指在血液透析的过程中根据患者的病情和治疗目的调整透析液钠浓度变化，根据溶质扩散原理，当透析液钠浓度高于血浆中钠离子浓度时，钠离子可以由透析液侧进入人体血液中增加血浆中钠离子的浓度，而透析液钠离子浓度低于血浆中钠离子浓度时，血浆钠离子进入透析液中使血浆中钠离子的浓度逐渐恢复正常。在血液透析开始时，使用高钠离子透析液防止透析中血浆渗透压下降，使水分从细胞内进入细胞外，维持有效循环血量。有研究提出[15]在透析最后1 h内降低透析液中钠离子浓度，使血钠离子在透析结束前降至正常，防止高钠离子透析引起口渴、高血压风险。有学者报道[20，21]较高的钠浓度（平均钠浓度为143 mmol/L）可以减少血浆渗透压的下降，保证有效血容量，使血流动力学状态更加稳定，增加透析的耐受性，钠曲线、超滤曲线模式可以降低血液透析患者低血压的发生率。但是目前有关这方面的研究仍然处于初步探索的阶段，需要大样本的随机对照研究来观察高钠和低钠对PDF的影响。张晶晶等[22]研究提示可调钠透析可以有效地控制患者的血压变化，减少低血压的发生几率，并且在透析前后对患者的血钠浓度影响并不是特别大，不会造成人体血钠过高或者过低的情况，对于保证患者的身体健康有重要意义。临床上针对患者制定个性化的治疗方案，可提高血透治疗效果和患者的生存期。 　　3.2低温透析
　　在常规血液透析治疗基础上，调节透析液温度至35℃～36℃可以降低IDH的发生，同时透析患者未出现因低温引起的畏寒、寒战等不耐受现象[23]。低温透析时，透析液的温度应从36.5℃开始每次下调0.5℃，逐渐降低温度，直到症状得到良好控制，但不建议透析液温度低于35℃[15]。这可能是取决于透析液温度低于36.5°C时血流动力学更稳定，且能减少透析低血压的发生。低温透析能够降低透析相关性低血压的发生机率，究其机制是通过诱发机体应激反应，使血管紧张素、皮质醇和肾上腺素释放增加，使血管收缩，增加末梢循环阻力，并可使血浆心房利钠肽水平下降迟缓，达到纠正低血压发生的目的。陆虎林等[23]研究显示，低温血液透析不仅可以减少血液透析患者 IDH的发生率，而且患者能耐受35℃～36℃的透析液。低温透析同样对其他症状如失眠等有积极改善作用[24]。低温透析提高了血液透析质量的充分性及患者的生存质量，减少了PDF的发生率，值得在日常临床实践中开展。
　　3.3体能锻炼
　　在血液透析间期，每天散步2次，每次散步10 min可以改善PDF[25]（相较于不进行体能锻炼的对照组，运动组6个月后疲劳分数下降），且TIRD 显著下降。年龄越大，身体机能处于衰退状态，抵抗力和耐受力越差;透析龄越长，患者越容易出现各种远期并发症，如心脑血管疾病、贫血、继发甲亢、营养不良等。有规律的有氧运动锻炼可使肌肉、血容量产生适应性的改变，运动过程中骨骼肌和关节中的感受器受到刺激，通过传入和传出冲动，引起心肌收缩力和心脏排血功能增强，心输出量增加可以增加器官的灌注量和肺通气量，从而改善患者的疲劳感。
　　3.4透析治疗相关因素
　　①透析间期严格控制体重增长<5%，一项研究[4]提出体重增加率超过5%会增加PDF发生率;②纠正肾性贫血，由于血红蛋白减少，携氧能力下降，导致患者容易出现疲乏，因此，提高血红蛋白含量可有效缓解PDF症状;③使用生物相容性好的透析膜可減少患者体内补体系统的激活，从而降低IDH的发生率;④碳酸氢盐透析法，醋酸盐透析可直接引发IDH，即使少量的醋酸盐也可能导致IDH的发生，因此，EBPG指南推荐碳酸氢盐透析法，透析液稳定剂推荐枸橼酸而非醋酸[26];⑤透前停服或减量服用降压、扩张血管等药物，这样也可以提高患者的舒适度。⑥透析患者在治疗过程中会丢失大量的糖。国内有项研究[27]提出糖尿病患者进行血液透析治疗时指导患者适时适量进餐，或减少胰岛素用量，必要时给予高张葡萄糖溶液也是预防低血压的措施之一。因此，血液透析患者应加强热量和蛋白质的补充，也有利于稳定患者的血压。
　　3.5生物反馈技术
　　通过透析设备开发的血容量生物反馈系统，可以提供理想的血容量变化曲线，智能反馈控制超滤率和电导率，调节血透治疗的参数，提前预测血容量异常波动并及时进行调整，预防透析低血压的发生，实现容量精准、稳定的透析。从而降低IDH和PDF的发生率，缩短TIRD的时间[10，28，29]。
　　3.6 其他
　　抗抑郁治疗对PDF或者TIRD的影响机制目前尚未知。值得注意的是，仅仅极少部分的抑郁透析患者接受了抗抑郁治疗[30]。抗抑郁治疗会增加日常蛋白的摄入，归因于治疗导致细胞因子的释放减少。医护人员做好与患者家属的沟通，保证患者营养的合理摄入，改善血液透析患者的营养状态。
　　4 总结
　　慢性血透患者的PDF发生率高，与钠离子浓度、体能锻炼、不适感恢复时间变长、年龄、透析龄、BMI、饮食、精神状态、超滤量大、HB水平等多种因素有关，但仍然是一个研究较少的症状，现有研究对其发病机制了解甚少，而且缺乏大量的大样本研究。关于PDF 的数据和治疗结果是不全面的、有争议的，且大多数来自于很小的研究。目前在进行治疗决策时偏重于考虑患者的生活质量，因而迫切需要设计和实施更加科学、大样本的关于PDF机制的研究，更重要的是改进PDF治疗效果，减少PDF带来的严重后果;透后疲乏是患者的自觉症状，容易被医护人员忽视，应当重视MHD患者的疲乏问题，将疲乏症状作为常规指标观察，与患者进行沟通，鼓励患者表达自己的不适，及时发现潜在的临床及个人问题，针对不同原因进行分析，加以预防和处理，以缓解疲劳感，有利于提高血透治疗效果，提高患者的治疗依从性和透析充分性。
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　　（收稿日期：2019-03-04）
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