调强放疗下化疗在Ⅱ期鼻咽癌中的研究现状

来源:用户上传      作者:叶祯开

　　[摘要] 放化疗是Ⅱ期鼻咽癌治疗的标准方案。调强放射治疗技术的优势让多数患者仅采用单纯IMRT放疗，5年总生存率达90%以上，主要通过较高的局部控制率而改善预后。由于Ⅱ期鼻咽癌远处转移率低，联合化疗不能改善其总生存，反而增加急性毒性反应，导致生活质量下降。T2N1亚组疗效较差，原因与远处转移风险较高有关，有必要联合化疗，但有效的化疗方案有待研究。
　　[关键词] 调强放射治疗;鼻咽恶性肿瘤;Ⅱ期;化学治疗
　　[中图分类号] R739.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）26-0165-04
　　[Abstract] Synchronous radiotherapy and chemotherapy under 2D conventional radiotherapy is the standard treatment for stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma. The advantages of intensity-modulated radiotherapy technology make most patients only use IMRT radiotherapy alone. The 5-year overall survival rate is over 90%， which is mainly to improve the prognosis through higher local control rate. Because of the low distant metastasis rate of stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma， combined chemotherapy can not improve their overall survival， but increase acute toxicity， leading to a decline in quality of life. The T2N1 subgroup is less effective， and the reason is related to the higher risk of distant metastasis. The combination of chemotherapy is necessary， but an effective chemotherapy regimen remains to be studied.
　　[Key words] Intensity-modulated radiation therapy; Nasopharyngeal malignant tumor; Stage Ⅱ; Chemotherapy
　　鼻咽癌是我國南方地区高发的恶性肿瘤之一，其病理类型多为未分化型非角化性癌，对放疗敏感，故放疗是鼻咽癌重要的治疗手段。根据美国国家癌症综合网（National comprehensive canner network，NCCN）指南，临床Ⅱ期鼻咽癌包括T1N1、T2N0和T2N1期。研究资料表明，临床Ⅱ期鼻咽癌患者在所有就诊的鼻咽癌患者中占比约20%～30%左右[1]。既往化学治疗（简称化疗）在Ⅱ期鼻咽癌治疗中具有重要地位，NCCN指南推荐临床Ⅱ期鼻咽癌治疗方案为同期放化疗联合或未联合辅助化疗，诱导化疗联合放疗/放化疗。自调强放射治疗（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技术取代二维常规放射治疗（Two-dimensional conventional radiotherapy，2D-CRT）后明显降低了患者的副反应，也为提高治愈率带来可能，越来越多的临床研究显示，单独IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌的疗效不亚于放化综合治疗，有学者认为单纯IMRT已足够，联合化疗的必要性需要重新评估，显然，放疗技术的进步有可能改变目前Ⅱ期鼻咽癌的治疗策略。本文就目前化疗在Ⅱ期鼻咽癌治疗策略中的作用作一简述。
　　1 2D-CRT时代化疗在Ⅱ期鼻咽癌治疗中的运用依据
　　单纯2D-CRT疗效欠佳。Zong JF等[2]利用单纯2D-CRT治疗不同T、N分期的鼻咽癌患者时发现T1-T2N1期5年转移率高于T1-T2N0期（10.8%、0.1%，P<0.001），N1期组死亡风险比N0期组高3.8倍，说明单纯2D-CRT治疗Ⅱ期鼻咽癌N1分期患者生存疗效不佳，诱导化疗效果存在争议。有回顾性研究表明诱导化疗对早期鼻咽癌所有生存终点无明显获益[3];但香港Chua DT等[4]研究Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌诱导化疗联合放疗对比单纯放疗的疗效，结果显示5年总生存率（OS）联合组（79%）优于单纯放疗组（67%）（P=0.048），5年无远处转移生存率（DMFS）联合组（86%）优于单纯放疗组（71%）（P=0.005）。
　　同期放化疗治疗Ⅱ期鼻咽癌成为共识。中山大学Chen QY等[5]对Ⅱ期鼻咽癌患者进行一项Ⅲ期前瞻性随机临床试验，证实同期化疗可显著改善此类患者的5年OS（P=0.007）、5年DMFs（P=0.007）和5年无进展生存率（LRRFS）（P=0.017），化疗周期数是惟一影响临床Ⅱ期鼻咽癌生存价值的独立因素。最近该试验还进行10年的中位随访，再次证实同期放化疗可以改善Ⅱ期鼻咽癌患者的OS，晚期毒性反应并未增加[6]。该研究结果显示同期放化疗的生存获益显著优于单纯2D-CRT，成为确立同期2D-CRT联合化疗治疗Ⅱ期鼻咽癌标准的证据。
　　研究数据表明，2D-CRT时代仅有一项前瞻性Ⅲ期临床研究证实同期化疗是Ⅱ期鼻咽癌标准治疗方案。 　　2 IMRT时代Ⅱ期鼻咽癌的治疗研究
　　2.1 IMRT疗效
　　IMRT可以提供更佳的肿瘤靶区适形性、更高的靶区体积剂量，更好地保护正常组织，因此已成为现阶段鼻咽癌主流的治疗模式，既往研究数据表明Ⅱ期鼻咽癌患者采用IMRT 5年生存期达90%以上。其单独调强放疗的疗效优于2D-CRT，与经典的标准方案同期放化疗的疗效相似，但患者的依从性更好。
　　2.1.1 單纯IMRT近期反应  IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌疗效佳，急性毒性反应低。Guo Q等[7]分析311例行IMRT治疗的Ⅱ期鼻咽癌患者，中位随访57个月，5年OS达91.1%。Su等[8]探讨IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌的远期疗效时显示单纯IMRT治疗106例，其5年OS达89.7%，LRFS 94.8%，DMFS 93.4%，主要急性毒性反应为黏膜炎15.1%和白细胞减少/中性粒细胞减少0.9%。Pan XB等[9]回顾性分析IMRT与2D-CRT治疗Ⅱ期鼻咽癌时发现，IMRT组与2D-CRT组5年OS分别为95.67% vs 94.44%（P=0.0556），尽管总生存期无显著差异，但其急性毒性反应明显低于2D-CRT组。相关研究资料显示，单纯IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌优势表现在总生存率高，急性副作用较2D-CRT明显下降。
　　2.1.2 单纯IMRT中远期反应  IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌具有更高的局控率和更低的远处转移以及更好的生活质量。Wong FC等[10]应用IMRT治疗40例N1期的鼻咽癌患者，3年DMFS达100%。Xu T等[11]发现2D-CRT治疗相同N1分期的患者5年DMFS仅81.5%。Pan XB等[12]通过生命质量问卷方法评估常规放疗（n=47）和调强放疗（n=59）治疗Ⅱ期鼻咽癌患者的生活质量，结论为调强放疗的患者生活质量明显得到改善。以上说明调强放疗能通过增加肿瘤靶区的放疗剂量以提高局控率降低远处转移，同时通过降低周围正常组织和重要器官的放疗剂量，减少放射损害，从而提高患者远期的生存质量。
　　2.2 IMRT时代的化疗
　　放疗联合化疗是治疗鼻咽癌的重要手段，联合化疗包括新辅助化疗（即诱导化疗）、辅助化疗、同期化疗。Ⅱ期鼻咽癌因其肿瘤体积小，IMRT疗效佳，预后良好，而联合化疗容易出现血液和消化道等毒性副作用，影响患者治疗的依从性及生活质量，因此临床实践中往往不提倡联合化疗，个别亚组如T2N1除外，目前为止研究资料结果显示在IMRT基础上联合化疗不能改善Ⅱ期鼻咽癌患者的生存效果。
　　2.2.1 诱导化疗  诱导化疗的理论依据：减少肿瘤负荷，杀灭亚临床转移病灶，提高放疗敏感性，患者的依从性较好[13]。目前新辅助化疗联合同期放化疗治疗鼻咽癌仅作为3类证据，其作用仍有较大争议，尤其在Ⅱ期鼻咽癌治疗方面。有研究者[14]对比同期放化疗（CCRT）和诱导化疗加同期放化疗（ICRT）的疗效，放疗技术为IMRT，单因素分析显示，ICRT组明显降低Ⅱ期鼻咽癌患者5年OS（87.9% vs 95.5%，P=0.033）、5年PFS（74.0% vs 86.1%，P=0.035）、5年LRRFS（80.0% vs 91.2%，P=0.016）;多变量分析发现ICRT组局部复发率高（P=0.048）和肿瘤转移率高（P=0.049）。Fang ZW等[15]比较单纯IMRT、诱导化疗联合单纯IMRT、诱导化疗联合同期放化疗以及同期放化疗的研究，结果四组5年的LRRFS、DMFs、PFS和OS无显著性差异，接受IMRT加化疗的患者比单独接受IMRT的患者发生更多的急性不良反应。
　　由于Ⅱ期鼻咽癌肿瘤负荷小，远处亚临床转移病灶存在机率少，理论上诱导化疗对其生存影响有限，相关的研究结果也证明无论诱导化疗联合同期放化疗还是诱导化疗联合单纯IMRT，都不能改善患者的的生存效果，反而增加急性毒性反应。
　　2.2.2 辅助化疗  辅助化疗的主要作用是杀灭治疗后可能残留的肿瘤细胞或全身亚临床转移病灶。Pan XB等[16]研究表明，对比单纯IMRT，同期放化疗后加辅助化疗的Ⅱ期鼻咽癌患者，其OS、LRFS或DMFs无显著性差异（P均>0.05），但加入辅助化疗后患者的耐受性和依从性明显下降，化疗的毒副作用增加。Chen KH等[17]研究结果同样显示同期放化疗加或不加辅助化疗均不能提高Ⅱ期鼻咽癌患者生存率，治疗相关的毒性反应明显增加。
　　从目前的证据看，同期IMRT联合化疗加辅助化疗不能给Ⅱ期鼻咽癌患者提供生存效益，相反放疗后患者口咽黏膜反应大，放射区域血管受损，容易造成营养不良，既影响化疗药物的作用，也会使患者的耐受性相应下降，有过度治疗的潜在性。对于Ⅱ期鼻咽癌患者，原发肿瘤较小，亚临床转移病灶的存在较低，目前的研究结果不主张IMRT后行辅助化疗。
　　2.2.3 同期化疗  同期化疗的目的在于协同作用，直接杀灭肿瘤细胞，增加放疗敏感性。在2D-CRT时代同期放化疗的疗效获得肯定。然而运用IMRT技术后，对同期化疗的效果也有不少的争议。
　　有研究者[18]对比序贯化疗放疗和同期化疗的疗效，结果是序贯化疗放疗用于Ⅱ期鼻咽癌治疗，其5年OS、PFS、DMFs、LRRFS和急性血液学毒性均优于同步放化疗或单纯调强放疗（P均<0.05）。但相关的序贯化放疗研究结果不多。
　　作为Ⅰ类证据，同期放化疗一直是Ⅱ期鼻咽癌的规范治疗，运用IMRT技术后，近年来多个回顾性研究和Meta分析[19-22]结果显示同期放化疗在OS、PFS、LRFS和DMFs等方面不能显著改善Ⅱ期鼻咽癌的预后，认为单纯IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌已足够。Xu C等[19]对2138例Ⅱ期鼻咽癌患者的治疗进行回顾性分析研究，结果：单纯IMRT与放化疗对比，OS、LRRFS和DMF的P值分别为0.14、0.06、0.89，无显著性差异;3～4级白细胞减少、黏膜炎和消化道反应的P值分别为0.005、0.03、<0.0001，有统计学意义;Liu F等[20]通过对1302例单独接受IMRT或IMRT联合化疗的Ⅱ期鼻咽癌患者进行回顾性总结，结果发现两组比较OS（P=0.508）、无进展生存期（PFS）（P=0.430）、DMFs（P=0.816）、LRRFS（P=0.498）在统计学上均无显著性差异，而联合化疗显著增加血液毒性反应（P<0.001）。Fang ZW等[15]报道242例Ⅱ期鼻咽癌患者进行新辅助化疗和（或）同期化疗联合调强放疗的结果：242例患者5年LRRFS、DMFs、PFS和OS分别为94.7%、98.7%、92.9%、93.4%，IMRT组和同期放化疗组生存率统计无显著性差异，联合化疗不是生存率的独立预后因素。在生活质量研究方面，Pan XB等[23]比较单纯IMRT和CCRT治疗Ⅱ期鼻咽癌，评估生存3年以上患者的生活质量，评估指标包括整体生活质量、功能量表、疲劳和失眠症状量表、经济问题、体重增加等，结果显示经CCRT治疗的Ⅱ期鼻咽癌患者生活质量较差。 　　以上研究数据说明单纯IMRT治疗Ⅱ期鼻咽癌疗效显著，与同期放化疗的疗效相似，但近期急性毒性反应较低，远期的生存效果和生活质量更好，同期化疗并不能使Ⅱ期鼻咽癌患者在IMRT中获益。有关Ⅱ期鼻咽癌单纯IMRT和IMRT联合同期化疗的研究有待进一步探讨。
　　2.2.4 化疗在Ⅱ期鼻咽癌各亚组中的应用  由于Ⅱ期鼻咽癌不同亞组生存的效果各异，单纯IMRT对某个亚组是不足的。有研究者[24]提出化疗介入的时机问题，其通过Logistic回归分析发现Ⅱ期鼻咽癌患者介入化疗的独立因素是N1期，但顺铂同期化疗对N1期未显示好的生存效果。
　　远处转移仍是Ⅱ期鼻咽癌患者的失败原因，有证据显示分期T2N1者或血浆EBV-DNA拷贝数较高者具有较高的远处转移或局部复发风险[25，26]。Guo Q等[7]发现T2N1患者生存率明显低于T2N0和T1N1患者，但同期化疗对其生存率并没有效果。Luo S等[27]在非流行地区回顾性分析69例Ⅱ期鼻咽癌病人，均接受IMRT治疗，结果发现远处转移均出现在T2N1（14.5%），认为T2N1具有较高的远处转移风险。曾雷等[28]对90例Ⅰ～Ⅱ期鼻咽癌患者行单纯IMRT与顺铂同期化疗的研究，结果显示T2N1期患者远处转移风险偏高，顺铂同期化疗能否获益需要进一步探讨。
　　有学者[29]报道661例低风险鼻咽癌患者（T1N1M0、T2N0-1M0、T3N0M0）行单纯IMRT或IMRT加顺铂同期化疗，评估结果示OS（97.4% vs 96.1%，P=0.134）;DMFS（96.5% vs 95.1%，P=0.763）;LRFS（93.8% vs 91.5%，P=0.715），各低危亚组患者并不能从顺铂同期化疗中获益。
　　以上研究资料表明T2N1较其他亚组疗效差，远处转移是一个重要因素，故主张给予放化综合治疗，以提高局部控制率和降低远处转移率，但目前为止经典方案顺铂同期化疗对该亚组仍缺乏有效的证据，有必要对高危亚组患者进行前瞻性研究，探讨最佳的化疗方案。
　　3 小结
　　尽管同期放化疗是目前Ⅱ期鼻咽癌治疗的Ⅰ类证据推荐，但在IMRT时代缺乏统一的共识，多数研究资料肯定单纯IMRT治疗取得的疗效，尤其在提高生活质量方面有明显优势。没有证据证明诱导化疗、辅助化疗和同期化疗能在IMRT基础上让Ⅱ期鼻咽癌患者获益，需在Ⅲ期临床试验中进一步验证。同时T2N1期是Ⅱ期鼻咽癌的一个特殊亚组，如何选择有效的化疗方案值得研究。
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　　（收稿日期：2019-04-15）
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