地西他滨在难治或复发急性白血病中应用的研究进展

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　　[摘要]急性白血病（AL）的长期无病生存率仍然很低，特别是难治或复发患者几乎没有确切可用的挽救方案。相关的临床前研究表明，DNA甲基化标记的表观遗传调控在AL的发病机制中起重要作用，地西他滨是目前已知最强的DNA去甲基化药物之一。在此，就近年来地西他滨单药及联合各种方案治疗成人及儿童难治或化疗后复发及移植后复发的AL的临床研究新进展及结果进行综述。
　　[关键词]地西他滨;复发或难治急性白血病;表观遗传调控
　　[中图分类号] R733.71          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）11（c）-0024-04
　　Research progress of Decitabine in the treatment of refractory-relapsed acute leukemia
　　ZENG Piao-rong   LIU Xiao-yan   LI Jun-jun
　　Department of Hematology， the First Affiliated Hospital of South China University， Hu′nan Province， Hengyang   421001， China
　　[Abstract] Long-term disease-free survival in patients with acute leukemia （AL） remains poor， particularly for refractory-relapsed patients， there was few available salvage options. There was considerable preclinical studies evidence that epigenetic regulation of DNA methylation had an important role in pathogenesis of AL. Decitabine is one of the most powerful DNA methylation drugs. Here， we summarize the recent progress and results of clinical studies on the treatment of refractory-relapsed AL after chemotherapy and recurrence of AL after transplantation with Dexitabine monotherapy and various combination regimens in adults and children were reviewed.
　　[Key words] Decitabine; Refractory-relapsed acute leukemia; Epigenetic
　　急性白血病（AL）難治或复发状态预后均较差，治疗失败的主要原因是化疗的耐药性，DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化是白血病耐药过程重要机制。因此，应用针对耐药性机制的药物是改善复发的临床结果的方法[1]，这一发现促使了对这些途径的药物疗法的设计。2006年地西他滨（DAC）被美国食品与药品管理局批准应用于治疗骨髓增生异常综合征，2009年在中国获批上市，2012年被欧盟批准治疗>65岁急性髓系白血病（AML）患者，鉴于它的治疗效果，近几年在复发或难治的AL的应用明显增加。
　　1地西他滨在难治或复发AML中的应用
　　1.1单药的应用
　　有大量研究均证明DAC在AL中有活性[2]。近期的一项回顾性报道使用单药DAC（20 mg/m2）5～10 d治疗34例难治复发AML病例，总有效率为30.0%，同时研究还提示，对合并并发症及其他高风险疾病的患者临床效果及血液学反应均较好，尤其是作为移植前的桥梁治疗为患者寻求供体赢得了时间[3]。
　　1.2联合化疗的应用
　　DAC是一种有效的甲基化抑制剂，但单药诱导缓解的患者大多数仍会复发，这表明应该寻求多种药物联合作用来加强这种表观遗传的疗效[4]，Li等[5]进行随机对照试验治疗32例患者，该方案完全缓解率（CR）为64.7%、总有效率（ORR）为100%，临床效果显著高于氟达拉滨、阿糖胞苷、重组人粒细胞刺激因子（FLAG）方案，进一步就该方案治疗难治复发且ETO基因阳性AML患者的临床效果进行分析，缓解率分别为80.0%，87.5%。证实了该方案较高缓解率，且副作用较少。
　　2013年Liesveld等[6]报道一项Ⅰ期研究使用DAC20 mg/（m2·d）×5 d联合雷帕霉素（Rapamycin）治疗12例难治或复发AML，1个周期后大多数患者达到稳定，未见明显的毒副反应，提示该方案的安全性 。2015年Jiang等[7]一项回顾性研究报道23例难治复发AML使用DAC 20 mg/m2×5 d+高三尖杉酯碱、阿克拉霉素、阿糖胞苷（HAA）方案与单纯HAA方案比较，联合方案第一疗程总反应率为69.6%，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），治疗后总缓解率差异无统计学意义（P>0.05），但总生存时间（OS）及无病生存时间（DFS）显著延长。2016年Zhao等[8]报道的一项单中心回顾性研究，在治疗前使用DAC，联合柔红霉素、阿糖胞苷（IA）方案治疗难治复发AML。结果提示患者47.6%CR及9.5%PR。2017年Halpern等[9]进行一项多中心1/2期临床研究使用DAC 20 mg/（m2·d）×5 d联合米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷（MEC）治疗52例难治复发AML患者，总有效率为33.0%，该方案没有表现出明显优于其他方案的结果。2018年Chen等[10]应用西达本胺、DAC联合阿克拉霉素、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、重组人粒细胞刺激因子（CHAG）方案治疗8例患者，5例获得CR，l例达部分缓解（PR），1例疾病进展（PD）。综上所述，DAC联合不同化疗方案可改善难治复发AML病情及预后，尤其是联合方案可能会提高抗白血病效果，且耐受性良好，有应用前景。 　　1.3异基因造血干细胞移植后复发
　　AL异基因造血干细胞移植（HCT）后复发是移植后导致死亡的主要原因，目前治疗方法有限，包括免疫抑制治疗、供体淋巴细胞输注（DLI）、化疗、再次移植或其他对症支持治疗，但对大多数老年或基础疾病较多的患者仍具有挑战。近年来，DAC单药或联合其他方式共同治疗取得了较好的疗效[11]。2016年Wang等[12]报道了1例移植后复发AML患者予以DCAG方案联合DLI治疗后持续缓解的病例。Zheng等[13]在CAG前使用DAC也得到了类似结果，但生存时间更长，认为在化疗前使用DAC会增加化疗药物敏感性。2018年Andreani等[14]进行一项多中心回顾性研究了29例移植后复发AML，7例MDS，有16例既往接受过阿扎替丁（Aza）治疗，其中22例患者联合DLI治疗，总体反应率为25.0%，包括6个完全缓解（CR，17.0%）和3个部分缓解（PR，8.0%）。2年总生存率为11.0%（±6.0%），急性和慢性移植物抗宿主病的发病率分别为19.0%和5.0%。，提示DAC可能作为Aza的替代方案，甚至是Aza失败后的第二选择。类似的结果，2016年有回顾性研究同样使用该方案治疗26例患者，CR 4例，PR 1例，SD 14例[15];DLI本身反应率0.0%～25.0%，与DAC联合应用后反应率明显增加，2012年，Singh等[16]报道了1例经异基因移植后复发并对新的再诱导方案难以治疗的案例，使用DAC+维奈托克（Venetoclax）治疗后获得了分子学缓解。提示DAC对的异位造血干细胞移植后复发AML患者可能有临床效果，能诱导部分患者的缓解。
　　1.4髓外复发
　　2017年Liu 等[17]，报道了1例AML移植后8个月淋巴结复发的患者，相关检查提示为骨髓肉瘤，予以DAC治疗后淋巴结缩小并在复发后28个月复查仍处于持续缓解状态。Benton等[18]分享了1例移植后7个月髓外中枢神经系统复发并伴有GVHD的AML患者，使用DAC治疗1个疗程后达到CR，且没有发生严重的移植物抗宿主反应，可见DAC对中枢复发的患者可能也有效。
　　2地西他滨在难治或复发急性淋巴细胞白血病（ALL）中的應用
　　相比AML，DAC在难治复发ALL中的应用较有限，2014年，进行了一项分为两部分的Ⅰ期研究，共39例患者接受治疗，包括14例患者参与第一部分的治疗研究（DAC），16例患者参与研究两个部分，包括（单独DAC），其次是（DAC+Hyper-CVAD）和9例仅参与第二部分的患者（DAC+Hyper-CVAD）。证明了无论是联合还是单独使用该范围内剂量的DAC都安全可用、耐受性良好，且在复发或难治性ALL中有临床活性[19]。同年，Burke等[1]进行的一项回顾性研究，应用DAC 15 mg/m2×5 d联合组蛋白去乙酰酶抑制剂伏力诺他（Vorinostat）×4 d，治疗13例难治复发ALL，其中12 B-ALL，1例T-ALL，其中有5例是HSCT后复发，总有效率46.2%;新出现的数据强调了异常DNA高甲基化与ALL的复发或难治的发生和发展有重要关系，DAC可能导致DNA低甲基化并增强免疫系统对T淋巴细胞和淋巴肿瘤的抗原的反应性并发挥作用[12]。
　　虽然，DAC可被应用于治疗包括移植后复发的AML，但关于DAC在移植后复发的ALL中应用大多都是以病例汇报等形式被报道。在2017年，Cui等[20]做了单中心回顾性研究，分析12例在HSCT后复发12例ALL，其中T-ALL有3例，B-ALL有9例，有9例接受DAC 20 mg/m2×5 d联合DLI治疗，有3例用单药DAC，其中10例达到CR，1例PR，1例NR，1、2年总生存分别为58.0%、25.0%，4例维持CR，Ph阳性的患者存活率高于阴性;2018年，Rahmat等[21]分享了1例T-ALL经过HSCT移植后年轻男性使用DAC 20 mg/m2×5 d联合Ventoclax（800 mg）治疗后，获得了第二次CR;有研究报道，DAC可通过增加HLA-DR和FoxP3表达来维持移植物抗白血病同时预防GVHD，因此，被认为是一种治疗移植后复发的AL的有效药物，但仍要更大规模的临床研究及前瞻性随访来证实[22]。
　　成人早起前体T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）是一类特殊类型的AL，预后极差，相对于非ETP-ALL，ETP-ALL的10年总生存率仅为19.0%，2016年Liu等[17]分享了1例在经过包括造血干细胞移植等多线治疗ETP-ALL老年男性患者，使用DAC 20 mg/m2×10 d，2个周期后改为20 mg/m2×5 d，6个周期后联合DLI共同治疗，该患者2个周期后即达到CR，周围神经病变及其他不良反应显著改善;其后Andreani等[14]研究进一步证实DAC在T-ALL中可作用于ETP-ALL这个亚型，在该亚型中，DAC和常规化疗药物间存在增效作用，有研究证明DAC可上调包括畸变髓样抗原在内的细胞，并可能通过表观遗传学上调ETP-ALL的LYL-1和Bcl-2来发挥作用.
　　3地西他滨在儿童难治复发AL中的应用
　　低剂量的DAC对成人抗白血病作用明确，但缺乏儿科经验。2013年Phillips等[23]报告8例儿童使用DAC单药治疗难治复发性AML，4例患者随后进行移植，其中2例长期处于CR状态。2015年南虎松等[24]使用DAC联合减量FLAG治疗41例难治复发的儿童AML，总反应率、无复发生存率较对照组明显增高。2016年Zhou等[25]也做了一项类似的回顾性研究报道，在难治复发的8例AML儿童，使用DAC方案治疗联合脐带血移植后缓解率及生存率较未使用DAC组高。可见DAC在儿科难治、复发AML中应用也有效果，且安全性高，毒副作用较小，值得进一步研究。
　　根据目前对低甲基化的理解，在特定剂量下，DAC通过逆转DNA超甲基化并重新激活沉默的肿瘤基因、刺激免疫机制显示出强大的抗白血病潜能。虽然没有直接的证据或明确机制表明DAC在难治复发AL应用的特异性，但目前的数据均鼓励研究该种药物不管是单药还是联合其他方案治疗难治、复发AL，尤其是在移植后复发的患者中的应用，但今后仍需要多中心、大样本的临床研究进一步临床探索。该药物是否能作为治疗指导标准还有待商榷，及治疗前与治疗后变量改变，如不同给药时间，与不同活性药物的联用、非活性环境下使用等是否会存在统计学意义的差异还有待发掘。 　　[參考文献]
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　　（收稿日期：2019-04-11  本文编辑：崔建中）
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