胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者加用GLP-1受体激动剂的临床疗效研究

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　　【摘要】 目的 探讨外源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在肥胖2型糖尿病患者治疗中的应用效果。方法 50例口服降糖药失效的肥胖2型糖尿病患者， 随机分为对照组和联合组， 每组25例。
　　对照组患者应用胰岛素联合二甲双胍治疗， 联合组患者在胰岛素、二甲双胍的基础上应用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗。比较两组患者糖代谢指标、脂代谢指标、体重指标、不良反应发生情况。
　　结果 两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。治療后， 两组患者糖化血红蛋白（HbA1c）均较本组治疗前下降， 且联合组患者的HbA1c（8.1±0.5）%显著低于对照组的（8.9±0.8）%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）较本组治疗前显著下降， 且联合组2 h PG（8.7±1.2）mmol/L低于对照组的（10.6±1.8）mmol/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）;联合组FPG（6.8±0.8）mmol/L稍低于对照组的（7.0±0.9）mmol/L， 但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 联合组患者体重、体质量指数（BMI）均较本组治疗前下降， 对照组较本组治疗前上升， 且联合组低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;两组患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均较本组治疗前下降， 联合组低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。联合组患者胰岛素用量为（28.3±5.1）U， 少于对照组的（42.5±6.7）U， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均较治疗前显著下降， 且联合组均显著低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗前后两组患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）组间、组内比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 GLP-1受体激动剂能显著减少胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者的胰岛素用量， 降低血糖、减轻体重， 减轻胰岛素抵抗。
　　【关键词】 胰岛素;2型糖尿病;外源性胰高血糖素样肽-1受体激动剂;胰岛素抵抗
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.068
　　近年来， 随着人们生活水平的逐渐提高， 2型糖尿病合并肥胖的人群逐年增加， 加之胰岛素的普及应用， 使得2型糖尿病患者的肥胖率日益提高， 给患者的生活带来了很多的困扰， 并导致多种代谢紊乱， 从而引发心脑血管系统等多种并发症的发生， 严重影响患者的健康和生活质量。因此， 探讨糖尿病合并肥胖的治疗有重要意义。相关研究[1， 2]指出GLP-1 受体激动剂有助于控制胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者的体重， 并降低胰岛素的用量。本研究采取糖尿病合并肥胖的患者为研究对象， 探讨GLP-1受体激动剂在胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者中的治疗效果。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选择2017年10月～2019年2月于本院治疗的50例口服降糖药失效的肥胖2型糖尿病患者作为研究对象。纳入标准：①年龄18岁～70岁;②诊断符合1999年世界卫生组织（WHO）提出的糖尿病诊断和分型标准;③BMI≥28 kg/m2;④近1个月同时口服3种及以上口服降糖药且血糖控制不佳， HbA1c>8%。排除标准：①合并甲状腺疾病;②合并胰腺炎病史;③合并糖尿病严重并发症或感染;④合并心、肝、肾、脑等重要器官功能严重损害。50例患者中， 男28例， 女22例;年龄37～70 岁， 糖尿病病程8个月～10年。随机将患者分为对照组与联合组， 每组25例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。
　　1. 2 治疗方法 对所有患者进行糖尿病及肥胖的健康宣教， 制定标准饮食和标准运动方案， 对照组患者给予胰岛素皮下注射、二甲双胍1.5 ～2.0 g/d口服治疗， 联合组在此基础上给予利拉鲁肽皮下注射， 利拉鲁肽初始剂量0.6 mg/次， 1次/d， 皮下注射， 1周后调整为1.2 mg/次， 1次/d， 2周后调整为1.8 g/次， 1次/d。两组均根据血糖调整胰岛素用量。疗程8周。
　　1. 3 观察指标 ①治疗前后测量两组患者体重指标， 包括身高、体重、腰围， 计算BMI， 并进行比较;②检测两组患者治疗前后糖代谢指标：FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素日用量， 并进行比较。以稳态模型法计算HOMA-IR， HOMA-IR=HbA1c×FINS/22.5（血糖单位：mmol/L， 胰岛素单位：μIU/ml）。③检测两组患者治疗前后糖代谢指标：TG、TC、LDL-C、HDL-C， 并进行比较;④比较两组患者不良反应发生情况。
　　1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组内比较采用配对样本t检验， 组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组患者不良反应发生情况比较 联合组中有7例（28.0%）出现胃肠道的不良反应， 主要表现为恶心、呕吐、腹泻， 以开始治疗 1～2 周后最为明显， 4 周后上述不良反应逐渐减弱， 其中1例女性患者应用0.1 mg利拉鲁肽时就出现严重的恶心、纳差， 不能耐受， 于第3天退出试验。对照组有3例（12.0%）于初期出现胃肠道的不良反应， 后逐渐消失， 无退出者。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 　　2. 2 两组患者治疗前后糖代谢指标比较 治疗后， 两组患者HbA1c均较本组治疗前下降， 且联合组患者的HbA1c（8.1±0.5）%显著低于对照组的（8.9±0.8）%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者的FPG、2 h PG较本组治疗前显著下降， 且联合组2 h PG（8.7±1.2）mmol/L低于对照组的（10.6±1.8）mmol/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）;联合组FPG（6.8±0.8）mmol/L稍低于对照组的（7.0±0.9）mmol/L， 但差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者HOMA-IR均较本组治疗前下降， 联合组低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 对照组腰围大于治疗前， 联合组腰围小于治疗前及对照组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组FINS均高于本组治疗前， 且联合组FINS低于对照组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。联合组患者胰岛素用量为（28.3±5.1）U， 少于对照组的（42.5±6.7）U， 差异具有统计学意义（P<0.05）。
　　2. 3 两组患者治疗前后体重指标比较 治疗后， 联合组患者体重、BMI均较本组治疗前下降， 对照组较本组治疗前上升， 且联合组低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2. 4 两组患者治疗前后脂代谢指标比较 治疗后， 两组患者TG、TC、LDL-C均较治疗前显著下降， 且联合组均显著低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗前后两组患者HDL-C组间、组内比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　糖尿病已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后另一个严重危害我国人民健康的重要慢性非传染性疾病， 我国糖尿病患病率正在日益增长， 杨文英教授[3]调查发现：目前中国成人糖尿病患病率11%左右， 糖尿病前期患病率高达35%， 糖尿病迅猛增长的趋势已成定局。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制， 尤其是合并肥胖的2型糖尿病患者， 胰岛素抵抗更加明显， 但随着病程的延长， 胰岛功能逐年减退， 多数患者如果单纯口服降糖药物， 血糖难以得到有效控制， 故多数长程2型糖尿病患者會选择胰岛素降糖， 但由于胰岛素是合成激素， 有促进体重增加的作用， 会增加肥胖相关的并发症。
　　理想的降糖药物应有以下几项特征：①有较好的降糖效果;②无低血糖风险;③不增加体重;④不增加心血管疾病风险;⑤保护β胰岛细胞功能延缓糖尿病的发展;⑥无明显肝肾功能副作用等。GLP-1 是一种胃肠肽激素， GLP-1受体激动剂与胰岛 β细胞上 GLP-1受体相结合， 通过促进胰岛素合成及分泌、并抑制α细胞分泌胰高血糖素， 从而增强外周组织对葡萄糖的利用、减少肝脏糖原的输出， 同时增加胰岛素对葡萄糖的敏感度等作用来降低血糖[4， 5]， 葡萄糖、脂肪、氨基酸等食物能直接刺激肠道内GLP-1的释放。正常人进食后肠道内 GLP-1分泌增加， 迅速刺激胰岛素分泌， 有效降低餐后血糖水平。GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖的方式降低血糖， 即血糖水平越高， GLP-1受体激动剂促进胰岛素分泌的作用越大， 当血糖浓度下降至< 80 mg/dl（4.4 mmol/L）时， GLP-1就不再刺激胰岛素分泌， 因此单独应用GLP-1受体激动剂几乎不会引起低血糖[6， 7]。
　　利拉鲁肽是人工合成的一类新型的具有和GLP-1相似结构的降糖药物， 其结构与天然的GLP-1相似度高达97%， 在糖尿病控制方面发挥多重作用：①血糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用;②降低机体饮食后的胰高血糖素分泌;③控制患者的食欲， 降低胃部排空速率， 增加饱腹感;④利拉鲁肽减少β细胞的凋亡并能改善胰岛炎症[8];⑤能减轻动脉硬化、能降低心血管疾病风险[9]。参考文献[10]显示：利拉鲁肽组2型糖尿病患者因心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性卒中首次死亡的发生率低于安慰剂组。利拉鲁肽与良好降糖药物应具有的特征非常契合， 对于治疗糖尿病具有重要的临床意义。
　　本研究中有1例女性患者因出现了不能耐受的胃肠道反应， 故而退出试验， 其余患者均顺利完成试验。对照组平均体重较前有所增加， 联合组患者体重较治疗前明显下降， 联合组治疗平均体重下降约2.8 kg， 其中BMI最高（BMI为33.4 kg/m2）的患者体重下降最大， 体重下降了3.82 kg， 在24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2、28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2或BMI≥30 kg/m2的患者中， 体重减轻分别为（1.27±0.45）、（2.28±1.20）和（3.07±1.84）kg， 说明利拉鲁肽对BMI越高的患者减重效果越好。在Feng [1]的一项为期24周的研究发现， 体重最大下降为（8.67±5.14）kg， 本研究结果体重降幅较小， 考虑与治疗时间短有关。Koska等[2]证实了利拉鲁肽减弱了富含高饱和脂肪酸饮食诱导的外周胰岛素抵抗。在本研究中还发现：两组患者HOMA-IR均较本组治疗前下降， 联合组低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。实验结束时， 联合组的胰岛素抵抗指数较对照组低20.0%， 本研究同样说明利拉鲁肽能减轻肥胖患者的胰岛素抵抗。治疗后， 两组患者HbA1c均较本组治疗前下降， 且联合组患者的HbA1c低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者的FPG、2 h PG较本组治疗前显著下降， 且联合组2 h PG低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;联合组FPG稍低于对照组， 但差异无统计学意义（P>0.05）。另外联合组患者的体重、BMI、胰岛素日用量均显著低于单独应用胰岛素患者。 　　總之， GLP-1 受体激动剂的出现给肥胖的2型糖尿病患者带来了福音， 对糖尿病的防治有重要意义， 在今后的研究中， 需要扩大样本量， 延长观察时间， 比较不同治疗方案对代谢的影响及心血管、肾脏方面有无获益。
　　参考文献
　　[1] Feng P， Yu DM， Chen LM， et al. Liraglutide reduces the body weight and waist circumference in Chinese overweight and obese type 2 diabetic patients. Acta Pharmacol Sin， 2015， 36（2）：200-208.
　　[2] Koska J， Lopez L， D'Souza K， et al. Effect of liraglutide on dietary lipid-induced insulin resistance in humans. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（1）：69-76.
　　[3] 杨文英. 中国糖尿病的流行特点及变化趋势. 中国科学：生命科学， 2018， 48（8）：812-819.
　　[4] Nadkarni P， Chepurny OG， Holz GG. Regulation of glucose homeostasis by GLP-1. Prog Mol Biol Transl Sci， 2014， 121（121）： 23-65.
　　[5] Franklin I， Gromada J， Gjinovci A， et al. Beta-cellsecretory products activate alpha-cell ATP-dependent potassium channels to inhibit glueagon release. Diabetes， 2005， 54（6）：1808-1815.
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　　[7] Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev， 2007， 87（4）：1409-1439.
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　　[9] Rizzo M， Rizvi AA， Patti AM， et al. Liraglutide improves metabolic parameters and carotid intima-media thickness in diabetic patients with the metabolic syndrome： an 18-month prospective study. Cardiovasc Diabetol， 2016， 15（1）：162.
　　[10] Marso SP， Daniels GH， Brown-Frandsen K， et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med， 2016， 375（4）：311-322.
　　[收稿日期：2019-06-06]
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