长期2型糖尿病患者多次胰岛素泵强化治疗多次缓解病例报告1例

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　　[摘要] 目的 报告对1例长病程2型糖尿病患者经胰岛素泵治疗后缓解的情况，并复习国内外相关资料，以加深对2型糖尿病患者强化治疗后得到缓解的患者的特点的认识，以选择更多有适应证的患者进行强化治疗。方法 对1例长病程2型糖尿病患者多次强化治疗得到缓解的经过进行分析并复习相关文献。结果 该患者有11年糖尿病病史，分别通过3次为期2周的胰岛素泵强化治疗，期间有长达5～6年的缓解期。此次患者拆泵后观察，患者血糖控制良好。结论 对初治的2型糖尿病患者，胰岛素泵治疗能更快更好的使血糖得到控制，使胰岛细胞功能得到恢复，并在一段时间内结合运动和饮食治疗，不需要药物控制血糖的一种好方法。
　　[关键词] 糖尿病缓解;2型糖尿病;胰岛素泵治疗; 强化治疗;长病程
　　[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）01（a）-0020-03
　　 一系列的临床研究证实，新诊断的2型糖尿病患者采用短期胰岛素强化治疗，可使新诊断2型糖尿病患者血糖得到快速控制，血脂得到改善[1]。部分研究更证实这一治疗方案可使一定比例（44%～69%）的新诊断2型糖尿病患者在相当长时期内重建对饮食运动治疗的反应性，即通过饮食和运动治疗获得持续的血糖控制（诱导出一定时期的无药病情缓解期）[2]。但首次使用胰岛素泵强化治疗，血糖得到缓解后，再次或多次出现血糖升高，再次用胰岛素泵治疗的效果如何，国内外对此报道较少。该文通过1例患者长达11年糖尿病病史，多次胰岛素泵强化治疗缓解的病例进行学习分析，并进行相关文献学习，现报道如下。
　　1  临床资料
　　 患者，男，61岁，2型糖尿病病史11年。既往有“高血压、冠心病”病史15年。一直规律服药（降压，调脂固斑）治疗，平素血压控制平稳。患者分别于2002年，2008年，2013年行胰岛素泵强化治疗2周，治疗2周后均拆除胰岛素泵，单纯饮食及运动治疗。
　　 2002年6月，患者因“口干、多饮、多尿，消瘦20余天”入院。当时体重下降约10 kg。BMI：24 kg/m2，入院查随机血糖：19.2 mmol/L，糖化白蛋白：14.6%，糖化血红蛋白：11%，行IVGTT：0，1，2，4，6，10 min C肽分别为：1.34， 1.29，1.22，1.07，1.01，0.93 pmol/mL，总胆固醇：7.0 mmol/L，甘油三脂：1.13 mmol/L，LDL-C：4.96 mmol/L，HDL-C：1.07 mmol/L。行2周胰岛素泵强化治疗。
　　 2008年3月，自行监测血糖，空腹血糖达7.0 mmol/L，餐后2 h血糖达13 mmol/L左右。入院查糖化血红蛋白：7.8%。甘油三脂：0.68 mmol/L，总胆固醇：3.8 mmol/L。予2周胰岛素泵强化治疗。
　　 2013年，自行监测血糖，空腹8.5 mmol/L，餐后2 h血糖11.0 mmol/L。入院查糖化血红蛋白：7.4%，空腹C肽：0.80 nmol/L，总胆固醇：3.38 mmol/L，甘油三脂：0.74 mmol/L，LDL-C：2.12 mmol/L。冠脉CTA：中段浅心肌桥。双下肢彩超：双侧下肢动脉硬化性变，多发软斑、硬斑，双侧股总动脉最大关切狭窄率小于50%。予2周胰岛素泵强化治疗。治疗后复查，空腹C肽：0.75 nmol/L，餐后2 hC肽：5.06 nmol/L。拆泵后血糖控制在5～7 mmol/L。
　　2  討论
　　2.1  病例特点
　　 患者为老年男性，有“高血压、冠心病”病史。在长达11年的糖尿病病程中，分别通过3次，每次2周的胰岛素泵的强化治疗后，中间各有长达5～6年的无药缓解期。空腹血糖能控制在6 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在8 mmol/L以下。糖化血红蛋白均能控制在6.7%以下。
　　2.2  缓解机制
　　 通过此病例的长期缓解，并结合国内外文献，尝试了解糖尿病的缓解机制。
　　 众所周知，胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺乏是2型糖尿病的主要病理生理学机制。如何改善胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷？基础研究显示，葡萄糖对胰岛B细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose stimulated insulin secretion，GSIs）产生影响大体分为3个阶段，最初阶段为葡萄糖失敏感（glucose desensitization）即对葡萄糖刺激反应下降;而B细胞中胰岛素或颗粒含量没有显著下降。胰岛B细胞在胰岛素刺激一分泌耦联方面出现紊乱，但功能完全可逆。第二阶段B细胞疲劳（p—ceU exhaustion）是指葡萄糖刺激或非葡萄糖的促泌剂刺激引起B细胞胰岛素贮备耗竭，从而不能分泌胰岛素（可释放胰岛素缺乏）;此阶段衰竭的胰岛细胞在胰岛素合成上没有缺陷，在休息时细胞功能可以完全恢复。如高糖仍不能及时解除，则会进入葡萄糖毒性（glucotoxicity）的第三阶段，可引起不可逆的胰岛B细胞损害，此后除p细胞结构破坏外，也会出现细胞凋亡，细胞数量减少。B细胞功能进入不可逆性的丧失阶段。B细胞葡萄糖失敏感、疲劳阶段是逆转的最佳和关键时期。所以尽早的使用胰岛素进行强化治疗并将这种强化治疗维持一段时间，是完全有可能“唤醒”被抑制的胰岛β细胞功能并获得良好的“代谢记忆”[3-4]。
　　 早在1997年相关学者[5]在13例新诊断2型糖尿病患者的研究中便首次观察到2周的胰岛素泵强化治疗科使其中9例患者不需要药物治疗，单纯通过饮食和运动疗法使血糖位置在正常水平。2004年相关学者研究中，16例新诊断的2型糖尿病患者使用2～3周的MDI强化治疗，7例患者得以维持1年以上的血糖控制。同年，王良娇等[6]学者对36例初诊2型糖尿患者胰岛素泵强化治疗前后观察到，在治疗前无一患者具有胰岛素分泌的第一时相，治疗后，多数患者都恢复了不同程度的第一时相，部分患者还出现了明显的胰岛素分泌尖峰。相关学者[7]牵头的一项多中心研究中，382例新诊断的2型糖尿病患者接受2～5周的胰岛素泵、MDI或口服药物治疗，1年时胰岛素组的血糖缓解率明显高于口服药物组（胰岛素泵组：51.1%，MDI：44.9%，口服药组：26.7%）。2013年，相关学者等发表的一项荟萃分析证明，短期胰岛素强化治疗可诱导部分新诊断2型糖尿病患者较长的血糖缓解。 　　3  缓解预测因素
　　 该病例所示，患者特点为BMI较高，糖化血红蛋白不高，每次血糖升高病程短，尽早的使用胰岛素泵强化治疗后，治疗过程中获得血糖控制时间短，需要的胰岛素量少。与相关学者所研究的结论相符合，即：基线BMI更大，基线HbA1c较低，强化治疗期间获得血糖控制时间更短、所需胰岛素更少的患者经过短期胰岛素强化治疗能获得长期血糖缓解。有研究用TNF-α，1，5脱水葡萄糖醇[8]作为患者血糖患者的预测因素，但均不是临床普遍开展检查项目，不具有临床科操作性。有研究报告指出胰岛素泵强化治疗后患者在随诊期间对糖尿病自我管理的态度，胰岛素泵治疗前后HOMA-IR值是可能的影响因素。
　　 著名的UKPDS提示，2型糖尿病患者的胰岛功能是逐年下降的，在成人，β细胞功能以每年大约7%的速度衰减，大约10年发展为2型糖尿病。但在早期进行胰岛素泵强化治疗的患者可见，患者的胰岛细胞并未逐年下降，且有逆转趋势。该病例也可见患者虽然病程长达11年，但均因及早的使用胰岛素泵强化治疗，胰岛功能并未呈明显的下降趋势，多次使用，仍能逆转胰岛β细胞功能。
　　 中华医学会糖尿病学分会2013年发布的《新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识》推荐对HbA1c>9%或空腹血糖>11.1 mmol/L的新诊断2型糖尿病患者使用短期胰岛素强化治疗，治疗时间在2周～3个月为宜[9]。若能有掌握糖尿病患者血糖得到缓解的特点，选择更多的有适应证的患者，甚至是长病程的患者通过及早的胰岛素泵多次强化治疗，糖尿病能达到缓解，将节约大量的医疗资源。但如何预测哪些患者可能获得缓解，将需要更多的观察、研究。
　　[参考文献]
　　[1]  Cobelli， C. and A. Vella. Exocrine and Endocrine Interactions in Cystic Fibrosis： A Potential Key to Understanding Insulin Secretion in Health and Disease Diabetes，2017，66（1）：20-22.
　　[2]  Stan  áková，A， Genetic risk scores in the prediction of plasma glucose， impaired insulin secretion， insulin resistance and incident type 2 diabetes in the METSIM study[J].Diabetologia， 2017，60（9）：1722-1730.
　　[3]  Chen， G.Comparison of Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction Between the Young and the Elderly in Normal Glucose Tolerance and Prediabetes Population： A Prospective Study[J].Hormone & Metabolic Research，2017，49（2）：135-141.
　　[4]  高日麗，林可意，谭莺，等.建立自发缓解2型糖尿病动物模型可行性探讨[J].新医学，2018，49（4）：241-247.
　　[5]  Jonas， JC.Chronic hyperglycemia triggers loss of pancreatic beta cell differentiation in an animal model of diabetes[J]. Journal of Biological Chemistry，1999，274（20）：14112-14121.
　　[6]  王良娇，刘烈华，刘娟，等.早期胰岛素强化治疗期间的血糖水平可预测血糖缓解[J].中华糖尿病杂志，2016，8（12）：717-722.
　　[7]  刘成功.短期胰岛素强化治疗对首诊2型糖尿病患者胰岛素抵抗和病情缓解的影响[J].北方药学，2017，14（6）：39-40.
　　[8]  徐海波，闫晓光，钟威.新诊断2型糖尿病患者血清Nesfatin-1、肿瘤坏死因子-α水平与胰岛素抵抗的相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2017，25（1）：45-48.
　　[9]  李延兵，马建华，母义明.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见[J].药品评价，2017，14（9）：5-12.
　　（收稿日期：2019-10-13）
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