复发性流产患者血清维生素Ｄ水平与胰岛素抵抗的相关性分析

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　　[摘要] 目的 探討复发性流产患者维生素D水平与胰岛素抵抗的相关性。 方法 回顾性分析我院198例复发性流产患者的临床资料，了解其维生素D水平及胰岛素抵抗情况，并根据血清25-（OH）D水平分为三组，通过统计软件对数据进行分析。 结果 198例复发性流产患者中，维生素D缺乏患者143例（占72.2%），维生素D不足患者48例（占24.3%），维生素D充足患者7例（占3.5%）;125例患者存在IR（占63.1%），非IR患者73例（占36.9%）。胰岛素抵抗发生率在三组间比较差异无统计学意义（P>0.05），进一步统计分析发现仅Ins1、Glu2三组间比较有统计学差异，而Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR、Pagt、HCY、BMI等指标三组比较均无统计学差异。HCY水平在IR和非IR患者中存在统计学差异，血小板聚集率在IR和非IR组患者中差异无统计学意义。 结论 复发性流产患者中普遍存在维生素D的缺乏和不足;维生素D水平与胰岛素抵抗并无显著相关性;胰岛素抵抗与HCY存在相关性，与血小板聚集率无关。
　　[关键词] 复发性流产;维生素D;胰岛素抵抗;同型半胱氨酸
　　[中图分类号] R714.21          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）02-0059-04
　　Correlation between serum vitamin D level and insulin resistance in patients with recurrent spontaneous abortion
　　WANG Baimiao1   YE Ping1   XIONG Zhihui2   TAO Yingli1   YE Qian1   HU Lanyawen1
　　1.Department of Reproductive Immunology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou   310012， China; 2.Department of Obstetrics， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou   310012， China
　　[Abstract] Objective To investigate the relationship between vitamin D levels and insulin resistance in patients with recurrent spontaneous abortion. Methods The clinical data of 198 patients with recurrent spontaneous abortion in our hospital were retrospectively analyzed to understand their vitamin D levels and insulin resistance. And they were divided into three groups according to the serum 25-（OH）D level. The data were analyzed by statistical software. Results Of the 198 patients with recurrent spontaneous abortion， 143 cases（72.2%） had vitamin D deficiency， 48 cases（24.3%） had vitamin D deficiency， and 7 cases（3.5%） had adequate vitamin D; 125 patients had IR（63.1%） and 73 patients（36.9%） were non-IR. There was no significant difference in the incidence of insulin resistance between the three groups（P>0.05）. Further statistical analysis showed that there were only statistical differences between Ins1 and Glu2， while there were no significant differences in Ins0， Ins0.5， Ins2， Ins3， Glu0， Glu0.5， Glu1， Glu3， HOMA-IR， Pagt， HCY， BMI and other indicators among three groups. In addition， there was a statistically significant difference in HCY levels between IR and non-IR patients， and the difference in platelet aggregation rates were not statistically significant in the IR and non-IR patients. Conclusion Vitamin D deficiency and insufficiency are common in patients with recurrent spontaneous abortion. There is no significant correlation between vitamin D level and insulin resistance. Insulin resistance is associated with HCY， and has no relationship with platelet aggregation rate. 　　[Key words] Recurrent abortion; Vitamin D; Insulin resistance; Homocysteine
　　复发性自然流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上在妊娠20周前的胎儿丢失者，目前有些学者把2次自然流产纳入RSA[1-2]。RSA病因复杂，其中内分泌异常明显增加流产风险，而胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）在内分泌异常中又占据重要位置[3]。另一方面，另一些研究表明维生素D缺乏与高胰岛素/胰岛素抵抗的风险增加和妊娠期糖尿病的发生有关。本文通过回顾性分析复发性流产患者血清25-羟基维生素D[25-hydroxvitamin D，25-（OH）D]水平，探討其与胰岛素抵抗的关系。
　　1 资料与方法
　　1.1一般资料
　　选择2017年10月～2018年10月于我院生殖免疫科就诊的复发性流产患者198例。流产次数2～5次，年龄22～40岁。按血清25-（OH）D水平不同分为三组，即维生素D缺乏组、维生素D不足组和维生素D充足组。三组在年龄、流产次数方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
　　表1   不同维生素D水平患者间一般情况比较
　　1.2 诊断标准
　　（1）符合复发性流产的西医诊断标准[4]：本课题将连续发生2次自然流产的患者纳入其中加以评估。（2）复发性流产患者胰岛素抵抗（IR）评估标准：根据相关文献资料[5-6]和我院实验室相关参考指标制定，空腹血胰岛素（fasting insulin，FINS）>15 mlU/L;OGTT-胰岛素释放试验：胰岛素高峰延迟，出现在服糖1 h后;服糖3 h后，胰岛素未回落至空腹水平。符合其中一个条件即考虑存在胰岛素抵抗。
　　1.3 纳入标准
　　病例符合上述复发性流产及胰岛素抵抗的诊断标准，年龄限定在20～40周岁。
　　1.4 排除标准
　　（1）双方染色体异常;（2）生殖系统器质性病变;（3）男方生殖功能异常;（4）年龄在20岁以下或40岁以上;（5）合并有心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病;（6）精神病患者。
　　1.5 方法
　　1.5.1 血清25-（OH）D水平检测  采用ELISA法检测，试剂盒由广州菲康生物技术有限公司提供，严格按生产厂家提供操作步骤进行操作。血清25-（OH）D水平分组[7]：即血清25-（OH）D含量<50 nmol/L判定为维生素D缺乏，50 nmol≤血清25-（OH）D含量<75 nmol/L为维生素D不足，≥75 nmol/L为维生素D充足。
　　1.5.2 OGTT-胰岛素释放试验方法  试验前3 d正常饮食，禁食8 h后于清晨抽取肘静脉血检测空腹血糖及空腹胰岛素，然后将50%葡萄糖水165 mL（相当于纯葡萄糖粉75 g）加水稀释至300 mL，5 min内喝完，开始服糖水后0.5 h、1 h、2 h、3 h抽静脉血测血浆葡萄糖和胰岛素。血糖测定采用氧化酶法，胰岛素测定采用化学发光法。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。
　　1.5.3 血小板聚集率（Pagt）与同型半胱氨酸（HCY）     采集病人清晨空腹静脉血，用10 μmol/L二磷酸腺苷作为诱导剂测定血小板聚集率。HCY测定采用氧化酶法。
　　1.6 统计学分析
　　采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，不符合正态分布以中位数（四分位数）表示，分类变量以频数表示。针对连续性变量，符合正态分布应用单因素方差分析进行比较，不符合正态分布采用秩和检验进行比较;针对分类变量，通过卡方检验或精确概率法来验证其关联性，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 198例复发性流产患者血清25-（OH）D水平情况
　　检测结果显示，在198例复发性流产患者中，维生素D缺乏患者143例（占72.2%），维生素D不足患者48例（占24.3%），维生素D充足患者7例（占3.5%），说明复发性流产患者存在严重的维生素D缺乏和不足。
　　2.2 198例复发性流产患者胰岛素抵抗情况
　　统计发现，198例复发性流产患者中125例存在IR（占63.1%），非IR患者73例（占36.9%）。比较IR组和非IR组患者发现，年龄、流产次数在两组人群之间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表2。比较IR组和非IR组患者的OGTT-胰岛素释放试验相关指标、HCY、Pagt、BMI发现，Ins0、Ins0.5、Ins1、Ins2、Ins3、Glu0.5、Glu1、Glu2、Glu3、HCY、HOMA-IR、BMI等指标在两组人群之间差异均有统计学意义（P<0.05），而空腹血糖和血小板聚集率（Pagt）在两组人群之间差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　表2   IR组和非IR组患者一般情况比较（x±s）
　　2.3 不同维生素D水平复发性流产患者胰岛素抵抗发生率比较
　　结果显示IR在维生素D缺乏组中发生率占62.2%，不足组中占66.7%，充足组中占57.1%，IR发生率在三组间差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
　　表4   不同维生素D水平IR比较[n（%）]
　　2.4不同维生素D水平与胰岛素代谢相关指标及Pagt、HCY水平比较 　　单因素方差分析结果显示在维生素D缺乏组、维生素D不足组和维生素D充足组三组中，胰岛素释放试验相关指标如Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR以及Pagt、HCY、BMI在三组人群之间差异均无统计学意义（P>0.05），仅Ins1、Glu2的含量在三组人群之间差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
　　3 讨论
　　维生素D（Vit D）是人体必需的一种脂溶性类固醇激素，它以循环活性形式25-（OH）D在人体中发挥作用。我国属于维生素D缺乏和不足患病率极高的地区，孕妇维生素D缺乏状况较为严重。既往的研究认为孕妇体内维生素D水平对母体、胎儿、新生儿以及婴幼儿的健康状况都有着重要的影响[8]。一些研究表明维生素D缺乏与妊娠早期流产的风险增加有关[9-10]。本研究显示在复发性流产患者中也普遍存在维生素D的缺乏和不足，其中维生素D缺乏率为72.2%、不足率为24.3%、充足率只有3.5%。复发性流产患者人群中维生素D缺乏和不足情况甚至较既往文献报道的我国城市孕妇及农村地区育龄妇女更低[11-12]。
　　胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素作用的靶器官、组织对胰岛素生物学效应的反应性降低或丧失而产生的一系列病理和临床表现。近年来研究显示胰岛素抵抗是复发性流产的独立危险因素[13-15]。本研究显示，复发性流产患者中IR发生比例较高（占63.1%）。且与非IR组患者相比，除Glu0外，两者Ins0、Ins0.5、Ins1、Ins2、Ins3、Glu0.5、Glu1、Glu2、Glu3、HOMA-IR、HCY、BMI均存在统计学差异，说明复发性流产患者胰岛素抵抗表现形式存在多樣性，因此判断复发性流产患者是否存在胰岛素抵抗需全面评估OGTT-胰岛素释放试验相关指标和BMI，包括0.5 h及3 h的胰岛素及血糖情况，避免遗漏诊断。另外，本研究显示，IR组与非IR组患者HCY水平存在统计学差异，血小板聚集率两组间差异无统计学意义，说明胰岛素抵抗与HCY存在相关性，与血小板聚集率无关。既往Yilmaz等[16]研究发现在PCOS患者中高半胱氨酸血症与IR呈正相关，本课题的研究结果证实了在复发性流产患者两者也呈正相关，提示高胰岛素可增加血管半胱氨酸水平，而高半胱氨酸血症可增加血管内皮的氧化应激反应，促进血栓形成，从而导致孕卵种植失败或流产。
　　目前有众多研究表明维生素D缺乏与高胰岛素/胰岛素抵抗的风险增加和妊娠期糖尿病的发生有关[17-18]。但Khorasani ZM等[19]探讨93例妊娠期糖尿病患者的胰岛素抵抗与维生素D水平的关系，研究显示二者并无显著相关性。本课题研究结果亦显示不同维生素D水平的复发性流产患者IR的发生率并无统计学差异。但这与McCormack C等[20]的研究结果不一致，其检测了155名复发性流产患者，发现高胰岛素血症在维生素D缺乏组中占58.3%，不足组中占38.7%，充足组中占33.3%。统计结果显示维生素D水平不足或缺乏与高胰岛素症显著相关。为探索两者的关系，本研究进一步比较不同维生素D水平患者胰岛素释放试验相关的具体指标，结果显示三组间仅Ins1、Glu2有统计学差异（P<0.05），其余指标如Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR在三组人群之间差异均没有统计学意义（P>0.05），说明维生素D水平可能影响1h胰岛素代谢和2 h血糖，但复发性流产患者胰岛素抵抗表现形式多样，不能因此下结论说明维生素D水平与胰岛素抵抗存在相关性。另外本研究发现不同水平维生素D患者间血小板聚集率、HCY和BMI不存在统计学差异，说明维生素D水平与血小板聚集率、HCY和BMI均无相关性。
　　基于本课题研究结果，我们认为应该重视复发性流产患者维生素D水平。并在孕前或孕期及时筛查其水平并进行必要的补充，可能会改善复发性流产患者的妊娠结局，降低不良妊娠风险。因目前缺乏复发性流产患者胰岛素抵抗统一诊断标准，且受本课题样本量所限，维生素D水平与胰岛素抵抗无显著相关性这一结论，未来尚需要多中心、大样本的研究数据加以进一步证实。
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　　（收稿日期：2019-04-11）
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