心力衰竭诊断和治疗的现状和思考
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作者:柴坷 杨杰孚
心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒張功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。近几十年来，心力衰竭治疗取得了长足进步，新药物、新技术层出不穷，各国陆续推出了心力衰竭诊治指南并不断更新。2018年10月《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]（下称新指南）正式发布，是迄今我国最完整的心力衰竭诊治与防控指南，集合了国内外最新指南和临床试验证据。本文依据新指南，同时结合国内外新进展，对心力衰竭诊断和治疗的现状做一介绍。
1 心力衰竭的诊断
新指南采用了新的心力衰竭分类和诊断标准，见表1。明确提出根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-renge ejection fraction，HFmrEF）。这与国际上心力衰竭分类方法趋于一致。之所以提出HFmrEF的概念，是因为已有的一些研究发现此部分心力衰竭患者临床特征、病理生理机制和治疗效果与HFpEF不同，单独分类有助于进一步探索此类患者的特点以指导治疗。
从表1中可以看出，诊断心力衰竭十分重要的生物标记物是利钠肽。新指南推荐利钠肽用于心力衰竭筛查（IIa，B）、诊断和鉴别诊断（I，A）、病情严重程度及预后评估（II，A）;出院前的利钠肽检测有助于评估心力衰竭患者出院后的心血管事件风险（I， B），因此需重视利钠肽水平的动态监测。现阶段利钠肽检测在不同医疗机构的可比性和二级及以下医疗机构的普及率有待改善，快速精准的检测手段有待推广。另一个需要注意的问题是很多心血管疾病和非心血管疾病均会导致利钠肽升高，特别是心房颤动、肾功能不全和高龄，因此新指南同时推荐了心脏肌钙蛋白、可溶性ST2、半乳糖凝集素3及生长分化因子15等生物标记物用于评估病情。开发新的心力衰竭生物标记物和多种生物标记物的联合应用有助于心力衰竭病因判断、危险分层和预后评估。
2 药物治疗
近年来心力衰竭（主要是HFrEF）药物治疗最主要的变化是抑制神经内分泌系统过度激活及其导致的心肌重构成为主流，代表性药物包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，近些年来还涌现出了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）。
ARNI有ARB和脑啡肽酶抑制剂双重作用，脑啡肽酶抑制剂可升高利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素及其他内源性血管活性肽的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和心脏重构，代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠。PARADIGM-HF试验显示与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点（心血管死亡和心力衰竭住院）风险降低20%，包括心脏性猝死减少20%[2]。据此，欧美先后将ARNI纳入指南，我国新指南也指出对于纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心力衰竭的发病率及死亡率（I， B）。此后TRANSITION和PIONEER-HF研究进一步验证了住院的急性失代偿心力衰竭患者尽早启动ARNI治疗的安全性和效果[3，4]。目前仍在进行中的更多研究和日益广泛的临床应用将帮助我们更好地回答ARNI的作用机制和适用人群。
SGLT2i增加葡萄糖和钠经尿液排泄，进而降低血糖，最初是一种口服降糖药，随后其在心血管方面的独特作用逐步被揭示—研究发现SGLT2i降低2型糖尿病患者心血管死亡和心力衰竭住院风险[5]，人们开始尝试将SGLT2i用于无糖尿病的心血管疾病患者。DAPA-HF研究证实SGLT2i降低HFrEF患者心力衰竭恶化（住院或因心力衰竭紧急就诊使用静脉抗心力衰竭药物）或心血管死亡相对风险26%[6]。此结果更促进SGLT2i药物角色的“转变”和相关领域研究，相信SGLT2i在心力衰竭领域的定位将会是未来指南重点关注的问题之一。
神经内分泌抑制剂在HFrEF中广泛应用已数十载，但仍有很多问题有待明确，如LVEF恢复的心力衰竭患者如何调整药物治疗？适合我国人群的药物目标剂量是多少？既往临床研究未纳入的老年特别是高龄人群使用这些药物的安全性和效果究竟如何？传统治疗药物如洋地黄类药物和利尿剂如何规范使用？由于部分研究的事后分析显示无论是否伴有心力衰竭，启动地高辛治疗与心房颤动患者的死亡独立相关[7]，2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南将洋地黄类药物降为II b类推荐[8]。考虑到我国不同地区医疗资源的差异和地高辛使用现状，新指南维持了地高辛II a类推荐，刚刚发布的《洋地黄类药物临床应用中国专家共识》[9]有助于指导临床规范使用此类药物。
虽然被寄予厚望的药物众多，但至今仍未发现能真正改善HFpEF预后的药物。今年刚刚公布的PARAGON-HF研究虽未能证实沙库巴曲缬沙坦钠降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭入院复合终点（与缬沙坦相比），但降低心力衰竭住院，亚组分析显示在平均LVEF较低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可带来获益[10]。这再次提醒我们，HFpEF患者高度异质，针对不同的人群、不同的病理生理机制“对症下药”可能才带来获益。对HFpEF和HFmrEF发病机制和治疗的探索仍会是心力衰竭领域热点之一。 其他新藥或仍处于临床试验阶段的药物还包括用于转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的氯苯唑酸（Tafamidis）、肌球蛋白激动剂（Omecamtiv mecarbil）和白细胞介素-1b抑制剂卡纳单抗（canakinumab）等。国内相关领域的研究数据还相对缺乏。
3 器械或手术治疗
目前广泛应用的心脏植入型电子器械主要包括心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）和植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator），适用于HFrEF。既往CRT一般指双心室起搏，新指南首次提出希氏束起搏可作为CRT的另一种方法，因理论上较双心室起搏更符合生理状态。当然，作为一项仍处于起步阶段的技术，尚需时日来证实其效果。我国心力衰竭器械治疗面临的问题是植入率远低于西方发达国家，China-HF研究显示CRT植入的比例仅为0.3%[11]。改变这种局面需要广大医生遵循指南，明确适应证，推广相关技术，也需要医保政策支持和患者观点转变。
心力衰竭器械治疗手段日益丰富，包括心室辅助装置、心肌收缩调节器、治疗功能性二尖瓣反流的二尖瓣夹闭术（MitralClip）和治疗HFpEF的房间隔造口分流装置等。对心力衰竭合并疾病的治疗，如心房颤动导管消融术、家庭呼吸机治疗睡眠呼吸暂停等对心力衰竭预后的影响也受到关注。基于已有的研究结果[12]，新指南建议对于存在心力衰竭和/或LVEF下降的心房颤动患者，当症状和/或心力衰竭与心房颤动相关时，可选择导管消融（Ⅱa， B）。这些新手段新技术的近期和远期治疗效果有待验证，我们也期待这个领域有更多的中国制造和中国原创。
4 长期规范化管理
大量研究已经证实遵循指南开展治疗，改善预后药物的使用剂量达到目标剂量或能够耐受的最大剂量，才能真正给患者带来最大获益，各国先后推出了促进指南实施的项目。长期以来，我国心力衰竭诊疗规范化程度不够，药物达标率低，不同地区治疗水平差异大，还存在重治轻防问题。2017年中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组与中国心血管疾病健康联盟启动了中国心力衰竭规范化管理中心建设和认证项目，制定了《中国心力衰竭规范化管理中心认证标准》和《中国基层心力衰竭中心认证标准》，目的是通过心力衰竭中心认证和相关培训，实现心力衰竭诊疗的“同质化”、“规范化”和“长期化”，切实提高我国心力衰竭防治整体水平，进而降低心力衰竭住院率和死亡率。项目得到了全国各地数百家医院的积极响应，先后有一百多家医院通过心力衰竭中心认证，并成立了17个省级联盟，有力地促进了心力衰竭规范化诊疗。未来的工作重点一方面是通过定期培训、加强质量控制等手段，充分发挥认证中心的示范带动作用，真正实现管理“规范化”;另一方面是通过推广市级心力衰竭中心联盟的建设，增强区域医疗机构的联系和协作，进而实现不同地区不同层级医疗机构心力衰竭诊疗的“同质化”。
心力衰竭患者面临的另一问题是“上级医院不愿管、下级医院不敢管”，看病难，住院难，缺乏随访管理。扭转这种局面的有效方案是建立符合国情的分级防控和双向转诊模式：上级医疗机构负责急危重症和新发病例的诊治，制定规范的稳定期治疗方案;基层医疗机构负责慢性稳定期心力衰竭患者和高危患者早期筛查;各级医疗机构充分发挥自身优势，实现心力衰竭管理从前临床阶段到临床阶段、从急性期到慢性期再到终末期的“无缝衔接”。心力衰竭中心项目建设的另一个重要任务就是推动各地各级医院积极协作，实现分级诊疗、综合防治。令人鼓舞的是，2019年5月国家卫生健康委和国家中医药管理局共同组织制定、印发了《心力衰竭分级诊疗技术方案》[13]，从国家层面明确了不同级别医院的定位和工作重点，明确了分级诊疗的路径和转诊标准，这必将引导医疗机构落实功能定位，实现“基层首诊、双向转诊、上下联动、急慢分治”，为患者提供连续性诊疗服务，改善心力衰竭患者预后，减轻家庭和社会负担。技术方案的落地需要政府和学会大力支持，更需要各级医院和广大医务工作者积极参与，未来还有很长的路要走。
总之，新指南对心力衰竭分类、诊断、预防、治疗和管理等均作了全面阐述和清晰推荐，重点内容用流程图的形式进行呈现，以增强指南的可执行性。患者的实际情况往往复杂多变，临床医生要全面评估，多学科综合干预，选择最优化的治疗策略。推广以指南为导向的规范治疗和建立健全分级诊疗制度，方能为心力衰竭患者提供长期、有效、可靠的医疗保障。
参考文献
[1] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.
[2] McMurray JJ， Packer M， Desai AS， et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med， 2014， 371（11）：93-1004.
[3] Wachter R， Senni M， Belohlavek J， et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge： primary results of the randomised TRANSITION study[J]. Eur J Heart Fail， 2019， 21（8）： 998-1007.
[4] Velazquez EJ， Morrow DA， DeVore AD， et al. PIONEER-HF Investigators. Angiotensin-Neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure[J]. N Engl J， 2019， 380（6）：539–548. [5] Zelniker TA， Wiviott SD， Raz I， et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes： a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials[J]. Lancet， 2019， 393（10166）：31-39.
[6] McMurray JJV， Solomon SD， Inzucchi SE， et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction[J]. N Engl J Med， 2019， 381（21）：1995-2008.
[7] Lopes RD， Rordoff R， De Ferrari GM， et al. Digoxin and mortality in patients with atrial fibrillation[J]. J Am Coil Cardiol， 2018， 71（10）：1063-1074.
[8] Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure： The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC） Developed with the special contribution of the Heart Failure Association （HFA） of the ESC[J]. Eur Heart J， 2016， 37（27）：2129-2200.
[9] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.洋地黄类药物临床应用中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2019，47（11）：857-864.
[10] Solomon SD， McMurray JJV， Anand IS， et al. Angiotensin–Neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction[J]. N Engl J Med， 2019， 381（17）：1609-1620.
[11] Zhang Y， Zhang J， Butler J， et al. Contemporary epidemiology， management， and outcomes of patients hospitalized for heart failure in China： Results From the China Heart Failure （China-HF） Registry[J]. J Card Fail， 2017， 23（12）：868-875.
[12] Calkins H， Hindricks G， Cappato R， et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS / APHRS / SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm， 2017， 14（10）：e275-444.
[13] 國家卫生健康委医政医管局.关于印发心力衰竭分级诊疗技术方案的通知[Z].北京：国家卫生健康委办公厅，国家中医教局办公室，2019.
（收稿日期：2019-12-05）
（本文编辑：郑海农）
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