急性链球菌感染后肾小球肾炎研究进展

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　　 【摘要】 国内外近年来在识别急性链球菌方面取得了丰富研究进展。肾炎相关链球菌纤溶酶及链球菌致外毒素等被发现与肾小球肾炎的发病密切相关。与健康人相比，急性链球菌感染之后肾小球肾炎患者被发现人类白细胞抗原等易感因素表达升高。另外可逆性后脑白质脑病与自身免疫性溶血性贫血均于急性链球菌感染导致的肾小球肾炎有着关联性。对该病的治疗目前仍以保守治疗为主，对不良反应需要积极的治疗才可达到良好的预后效果。对于严重的A族链球菌感染与急性链球菌感染为主的肾小球肾炎是导致死亡的重要原因之一。对于该病的机制研究与疫苗研制有了一定的进展。本研究对近年来国内外急性链球菌感染的肾小球肾炎的发病机制、临床多样性、宿主易感性、治疗最近进展进行综述。
　　 【关键词】 急性链球菌 肾小球肾炎 研究进展 预后 诊断学 治疗学
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.01.081 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）01-0-03
　　 [Abstract] In recent years， domestic and foreign research has made rich research progress in identifying acute streptococcus. Nephritis-associated Streptococcal plasmin and Streptococcus-induced exotoxin have been found to be closely related to the pathogenesis of glomerulonephritis. Compared with the health people， patients with glomerulonephritis after acute Streptococcal infection were found to have increased expression of susceptibility factors such as human leukocyte antigen. In addition， reversible cerebral leukoencephalopathy and autoimmune hemolytic dysfunction are associated with glomerulonephritis caused by acute Streptococcal infection. The treatment of this disease is still based on conservative treatment， and it requires a positive treatment for adverse reactions to achieve a good prognosis. For severe group A Streptococcal infection and acute Streptococcal infection， glomerulonephritis is one of the important causes of death. There has been some progress in the mechanism research and vaccine development of the disease. This study reviewed the pathogenesis， clinical diversity， host susceptibility and recent progress of glomerulonephritis in acute streptococcus infection in recent years.
　　 [Key words] Acute streptococcus Glomerulonephritis Research progress Prognosis Diagnostics Therapeutics
　　 First-author’s address： Teng County People’s Hospital， Teng County 543300， China
　　 臨床上溶血性链球菌感染较为常见，会导致多种相关疾病的发病，包括侵袭性疾病与感染性疾病，多种合并症均会发生，如肾小球肾炎[1]。根据已有临床流行病学数据显示，每年有超过50万例的急性链球菌感染导致的肾小球肾炎发生，以发展中国家为主，死亡率极高[2]。急性链球菌感染后肾小球肾炎是常见肾小球疾病，但是机制有待于进一步研究[3]。本研究回顾国内外近年来该病的发病机制、临床样本的特征、宿主易感性、治疗方法等研究，旨在帮助临床上更好的诊断，并对制定更为精确的治疗对策，防治并发症的发生，改善预后。
　　1 急性链球菌感染后肾小球肾炎临床特征与诊断学
　　 急性链球菌感染后肾小球肾炎的主要临床表现为脓皮病后或者咽炎之后的迅速水肿、血尿、高血压，链球菌感染也可导致慢性肾小球肾炎，但是目前报道尚少[4]。对于可疑病例应当积极寻找血清学证据以确诊。对于血清学改变应当重视感染病史，具有较高的参考价值，其血清学阳性结果也有助于正确诊断[5]。本病多见于儿童，超过60%的患者还可出现水钠潴留的情况，有些患者还会出现呼吸道的窘迫和水肿的症状，病情被延误还可能会引起呼吸衰竭，危险患者的生命[6]。也有报道在首发症状为肺水肿的患者中误诊为心力衰竭和肺炎的占30%以上[7]。同时还有报道可见镜下血尿，并且体液的潴留还可以诱发高血压的发生，但是机制研究还有待进一步深入探讨[8]。本病也有报道可诱发神经血管炎症，诱发相关脑病，出现神经病学的症状和视力的影响。溶血性贫血和自身免疫性溶血也有报道，但是少见[9]。因此从症状学上诊断还有待提高，由于表现症状多种多样，尤其是伴随着高血压、神经功能损害，均有可能出现误诊，从而延误治疗，因此在诊断上需结合血清学等方法，以提高正确诊断率。 　　2 急性链球菌感染后肾小球肾炎的宿主易感因素
　　 对于急性链球菌感染后肾小球肾炎的宿主易感性因素目前报道的尚少，对于特定人群，其具有更高的发病率。往往发病人群居住在人口密集、寄生虫常见、卫生条件差、营养不良的地区。且常见的病人群为青少年，且男性多于女性[10]。近期的研究发现人类白细胞抗原与急性链球菌感染后肾小球肾炎之间存在相关性，提示之间的宿主易感性存在。急性链球菌感染后肾小球肾炎中约有50%的患者存在高表达的人类白细胞抗原[11];另一项研究发现内皮一氧化氮合酶内含子的多态性与急性链球菌感染后肾小球肾炎也具有易感性，易感基因型高表达也被认为是急性链球菌感染后肾小球肾炎发病危险因子[12]。
　　3 急性链球菌感染后肾小球肾炎的发病机制
　　 急性链球菌感染后在多种肾炎中被确定，但是机制尚未清楚，目前的发病机制有以下几种：肾小球沉积伴随补体活化、链球菌抗原循环免疫复合物、链球菌和肾组织产生自身免疫反应、抗原引起的自身免疫反应等具有一定的关系[13]。
　　3.1 肾炎链球菌肾炎致病抗原
　　 目前认为肾炎链球菌受体是一种具有甘油三磷酸脱氢酶相关的结合蛋白，可作为肾炎致病抗原，其可以与肾小球结合，链激酶活化导致纤维蛋白酶的溶解，从而影响肾小球基底膜的损伤[14]。研究认为链球菌相关受体可以激活补体途径，产生肾小球基底膜局部炎症，从而造成内皮下免疫复合物沉积，早期的活检就可以检查出链球菌相关受体的存在。也有报道链球菌相关受体在急性链球菌感染后肾小球肾炎中高表达，当患者恢复之后，血清中仍有60%的患者可以检查出肾小球纤溶活性。同时研究还显示链球菌相关受体基因序列和体外表达还可以从患者的体内分离出菌株，鉴定出是那一族群的链球菌。近年来较为热门的致病抗原为链球菌热源性外毒素，其可以从链球菌分离出来，是肾炎链球菌肾炎的主要致病菌[15]。多项研究显示，急性链球菌感染后肾小球肾炎患者血清中发现链球菌热源性外毒素，进一步的研究指出，链球菌热源性外毒素可以激活机体内部的白细胞，引起互作反应，形成炎症因子，从而诱发免疫复合物的形成[16]。
　　3.2 肾小球免疫复合物的形成与补体的活化
　　 免疫复合物的沉积和在局部的活化有助于诱导炎性细胞的聚集，是造成肾小球肾炎的发病关键。经典的补体活化途径可以被旁路途径激活，造成纤溶蛋白活化，补体调节蛋白被激活，从而将细菌蛋白酶去除之后激活旁路途径。有研究报道，补体凝集素可触发纤溶蛋白的形成，触发旁路途径，从而抗补体蛋白的聚集，从而激活补体系统，进而形成的肾小球免疫复合物促进急性链球菌感染后肾小球肾炎的发病[17]。
　　3.3 急性链球菌感染后肾小球肾炎分子模拟致病机制
　　 近年来随着生物学技术的不断进步，分子模拟机制被提出，研究发现，由于急性链球菌与肾小球肾炎的形成之间需要共同的抗原决定簇，且急性链球菌感染后肾小球肾炎患者的血清学检查中也发现其层粘连蛋白、基底膜蛋白、基地胶原等具有较高的表达，同时肾小球酸乙酰肝素蛋白多糖的表达量也明显的增高[18]。以上均为分子模拟提供了良好的基础和条件。通过重组的急性链球菌抗体突变可以诱发弥漫性的肾小球肾炎的发病，同时还可伴有肾小球的免疫抗原的沉积与活化。另外还表现为尿液中的尿蛋白肌酐比值升高。结合急性链球菌感染的单克隆抗体之后，可以与细胞内皮组织结合，出现补体沉积与蛋白尿的形成，同时肾小球抗体也增多。其均可识别内皮细胞分子进行结合，被抗体识别之后的急性链球菌病原体发挥致病作用，以上为分子模拟的机制学说，有望在今后的研究中被深入探讨。
　　4 急性链球菌感染后肾小球肾炎的预后与治疗
　　 急性链球菌感染后肾小球肾炎若经过积极的治疗，其预后良好。急性链球菌感染、CRP增高、抗O持续升高者应用长效西林、青霉素等治疗，疗程一般較长，通常超过3个月，甚至需要更长时间的应用。目前急性链球菌感染后肾小球肾炎的治疗主要以支持疗法为主，限制钠的摄入、利尿等对机体的液体潴留均非常有效。利尿剂和钙通道阻滞剂等对高血压的控制具有积极作用，可有效降低死亡率。血管紧张素转化酶抑制剂能有效降低高血钾，有助于降低血压。因此严格控制血钾的摄入，有着积极的作用，避免使用保钾利尿剂。必要的时候对于重度体液潴留的患者给予血液透析，此类患者往往存在难治性高血钾或者急性肾功能衰竭或者使用利尿剂效果不佳。有时候需要较长临床治疗周期，研究报道经过治疗12周后患者体液均可得到良好的恢复，肉眼可见血尿消失，但是蛋白尿和镜下血尿还仍然会存在较长的时间。也有研究报道显示患者与健康携带急性链球菌菌株人群中，通过疫情的早期处理和控制对疾病的发病具有积极的作用，被急性链球菌感染的脓皮病患者同样伴随着蛋白尿，同时存在肾损伤的表现[19]。研究还显示对于急性链球菌感染预后不良的患者治疗方案存在争议。对于伴有肾脏预后不良的患者，尤其是肾病综合征、高肌酐血症的患者，通过肾小球的组织活检均可看到特异性的改变。最新的研究报道急性链球菌感染后肾小球肾炎患儿肾小球组织出现新月体改变，同时伴随着特征性的系膜增生，出现了肾病综合征和肾功能衰竭的表现，经过甲泼尼龙冲击治疗和血浆置换之后肾功能得到了恢复[20-22]。另外成年人的新月体性的急性链球菌感染后肾小球肾炎和肾病综合征患者经过冲击治疗12周病情均得到良好的缓解[23-24]。已有研究报道急性链球菌感染后肾小球肾炎预后不良的因素包括肾小球活检发现新月体的存在、肾性蛋白尿、肾功能不全，若临床上出现以上情况需要更加积极的给予治疗，以控制病情进展，防止发展成为慢性肾病综合征，有助于患者的长期康复与良好预后[25]。
　　5 小结
　　 近年来急性链球菌感染后肾小球肾炎是涉及健康的重要问题，其发病机制得到了较为长足的进展，致病因素的寻找也有了较为重要的进步，宿主易感因素中提及人类白细胞抗原的重要性。同时多种临床表现也给急性链球菌感染后肾小球肾炎的诊断造成了难题，虽然病症常见，但是临床上误诊率仍然较高。于高血压、呼吸困难、肺水肿等疾病都难以立刻鉴定。若得不到有效的鉴别诊断，则容易延误病情，预后不良，增加死亡的风险。对于特定人群，高危因素人群，若误诊或者得不到积极的治疗均是预后不良的危险因素。目前治疗方案还存在一定争议，仍以临床对症与支持治疗为主，不同的治疗方案对于降低肾病风险还有待于科研验证，因此无论在临床研究还是基础研究方面均有待于深入研究与探讨。 　　参考文献
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　　（收稿日期：2019-09-03） （本文編辑：郎序莹）
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