脑卒中后认知障碍与抑郁相关性的研究进展

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　　【摘要】脑卒中已被列为全世界第三大致命疾病，根据世界卫生组织的报告，每年有1500万人患病，而脑卒中后认知障碍及脑卒中后抑郁作为其最常见的并发症常常相伴出现，严重影响脑卒中患者功能恢复和生活质量。因此，临床上对脑卒中后认知障碍与抑郁的相关性进行研究，对于优化康复治疗方案、改善预后、提高患者生活质量有重要意义。
　　【关键词】脑卒中;认知障碍;抑郁
　　中图分类号：R743.3;R749.1
　　文献标识码：A
　　文章编号：1009-816X（2019）06-0549-03
　　doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.021
　　脑卒中是最常见且最严重的世界卫生保健问题之一，是一种因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍的脑血管意外。2017年的心脏病和脑卒中统计数据证明，2013年全球约有650万例脑卒中患者死亡，尽管在早期诊断和医疗管理方面取得了令人瞩目的进展，使得脑卒中的发病率和死亡率有所下降，但仍有25%～74%的脑卒中患者患有终身残疾和严重的心理疾病，包括认知障碍、抑郁症等【1】。由于运动和感觉障碍，导致终生残疾和日常生活活动受限，许多脑卒中患者很难接受这些后遗症，容易失去信心，甚至有自卑感，从而导致焦虑和抑郁的增加。研究证实，脑卒中后认知障碍（post一stroke cognitive impairment，PSCI）及抑郁与死亡率增加、身体机能和语言障碍增加、住院时间延长生.活质量下降密切相关【1】。
　　1PSCI与脑卒中后抑郁（post一stroke depression，PSD）定义
　　PSCI目前没有统一的标准定义，通常根据患者的病因、临床特点等来定义，指由于急性脑血管疾病这一临床事件发生后所出现的一系列认知功能损害综合征，其中最可能受到损害的领域是记忆、方向、语言和注意力等方面。PSD是脑卒中最常见的精神障碍并发症，是抑郁障碍的特殊类型，与重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）相似，但在某些症状的发生频率上有所不同【2】，如PSD患者主要表现为情绪波动、迟钝、烦躁或冷漠、快感缺乏及悲观等，而自杀意念或注意力缺陷则在MDD中更为常见。重要的是，很难确定反应迟钝和冷漠症状是由于抑郁症还是由于脑卒中后神经功能缺损引起的。
　　2PSCI与PSD相关性的研究进展
　　2.1流行病学相关：认知障碍和抑郁作为脑卒中后最常见的并发症，其发病率非常高，因而早期识别认知能力下降风险较高的患者，对于在急性期确定康复干预措施并改善总体的预后结果至关重要。据报道，55%的脑卒中患者至少有一个认知领域有损伤【3】。Niamh等【4】通过对社区的225名脑卒中后人群进行长达4年的追踪调查，发现84%的脑卒中幸存者患有认知障碍，并且4年内认知功能显著下降2.80%。另外，Gorelick等【5】也发现脑卒中患者痴呆患病率较.高，后期调查也发现新发痴呆的发病率从1年后的7%增加到25年后的48%，脑卒中会使痴呆症的风险增加两倍。
　　PSD包括脑卒中后抑郁症状（post一stroke depres一sive symptoms，PSDS）和脑卒中后抑郁症（post一stroke de一pressive disorder，PSDD）。PSDS多与脑卒中同时发生，这可能是由于直接的脑损伤或者对脑卒中后的急性心理社会反应引起的。而PSDD是由脑卒中引起的内源性抑郁症，是其后遗症，通常在脑卒中发生后6个月出现，PSDS持续时间相对较短（约12周），而PS-DD平均持续大约39周。脑卒中后的前6个月，超过50%的新发PSD患者可在3～6个月内恢复，但相当一部分患者将在一年内复发【6】。PSD影响日常生活活动，降低脑卒中幸存者的认知恢复，使认知障碍患者的神经功能更差【7】。一项2016年中国调查研究发现，抑郁症与脑卒中后5年的残疾率有关，而在急性期和卒中后期，PSD患者的自杀意念发生率分别为6.60%和11.30%【8】。调查显示脑卒中后3～12个月，重度抑郁症的发生率从9%增加到16%【9】。luliu等【10】的研究表明在血管事件发生后的5年内，脑卒中后抑郁的患病率可达到50%，其中发生严重抑郁发作的频率与轻微抑郁发作的频率大致相同。
　　PCSI与PSD在临床的发病率各具特点，但由于两者常常在脑卒中后相伴出现，故而在发病率上也具有一定相关性。Luisa等【11】研究发现脑卒中后3个月内PSD的患病率为22%～31%，其中35.20%～87%的患者存在认知障碍，主要体现在在执行功能、记忆、语言和处理速度上。范青雨等【12】研究发现，随着美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分的升高，脑卒中后抑郁发生率也逐渐升高，说明随脑卒中后认知功能障碍严重程度的加重，脑卒中后抑郁发生率逐渐升高。
　　2.2PSD发病机制与PSCI的相关性：
　　2.2.1单胺能假说：有相当多的证据表明海马神经起始、轴突的分支、树突和突触起始与长期的压力、情感障碍和抗抑郁活动有关。其中，缺血性病变会导致由脑干上升到左脑皮质的含胺轴突传导中断，引起5-羟色胺、去甲肾上腺素的合成减少，从而使人的情绪与认知发生改变，导致PSD发生【13】，5-羟色胺的水平改变还会影响脑卒中后患者的情绪，导致患者自信心下降，进而影响患者的认知及记忆【14】。
　　2.2.2神经炎症作用：脑卒中后小胶质细胞和星形胶质细胞的激活和促炎细胞因子（IL-1，IL-6，IL-18和TNF-A）的上调，会促进神经的炎症反应，刺激下丘脑一垂体一肾上腺轴释放糖皮质激素使促肾上腺皮质激素和皮质醇水平升高，下丘脑一垂体一肾上腺素皮质轴的失调也导致了抑郁风险的增加。另外，5-羟色胺在左侧额叶的边缘叶区域和颞叶皮质等脑内重要部位的含量明显降低【2】，最终导致抑郁，而这些改變与脑卒中后患者的情感情绪和神经功能恶化以及死亡率升高有关。 　　2.2.3神经解剖部位：在脑解剖中，右侧半球或额叶脑梗死可能是PSD及认知障碍发生的基础结构【3】。PSD可能与额叶/颞叶一基底神经一腹侧脑干传导通路的损伤以及相应的化学神经传递受损有关【2】。脑卒中病变部位和白质高信号已被广泛地作为PSD的危险因素进行研究。多项研究表明，持续一段时间（至少2周）的感情处在明显的低落状态以及对几乎所有事物失去兴趣和快感的情感抑郁与左额叶损伤有关，还发现PSD的发生频率及严重程度和病灶、额极的接近程度之间存在关联，即病变越接近额极，抑郁症就越严重【15，16】。而已知的丘脑与认知功能是相关的，丘脑不同部位的破坏可能与认知功能损害的程度及类型有关，研究显示长期记忆功能损害与乳头丘脑束破坏有关，而工作记忆功能损害则与丘脑背内侧、中线部位及髓板内核损伤有关，故而，丘脑的血管病变可以导致感觉、动机、语言、执行能力及长期记忆的损伤【3】。此外，有研究证实执行功能和视空间障碍均与额叶皮层下环路受累有关【2】。
　　2.2.4线粒体假说：脑卒中后大脑缺血及缺血再灌注损伤，刺激氧化应激，促使大脑的高能量需求增加、大量线粒体功能障碍，研究证实增加脑三磷酸腺苷（ATP）利用率的药物可能具有抗抑郁作用，该研究在抑郁症的动物模型中还观察到了线粒体功能障碍【2】，故而PSD的发生也与线粒体功能减低有关。而脑卒中后脑组织灌注量减少、神经细胞兴奋性降低导致脑代谢率下降会引起思维过程缓慢，认知功能下降。
　　2.3危险因素相关：PSD发展的危险因素包括脑卒中事件、女性、抑郁症或精神疾病的个人史、其他重要合并症（例如糖尿病，低维生素D）的存在、认知障碍、低社会经济地位、与配偶离异或配偶已故、无法恢复工作、应激反应增加、吸烟、P2X4R缺失和神经功能缺损的严重程度等【17】。Mohd等【18】采用汉密尔顿抑郁量表及艾登布鲁克的认知测试评估脑卒中后抑郁症与认知功能障碍的关系，发现两者呈正相关，主要是记忆力、组织能力、解决问题能力及推理能力等领域受损，最后经多因素分析发现抑郁是PSCI的唯一重要预测因子。另外，NIHSS评分量表可以预测脑卒中患者的长期预后和认知行为演变，而有实验证实较高.的NIHSS评分与严重抑郁症有关，其中NIHSS评分超过11的患者发生严重抑郁的概率比NIHSS评分低于11的患者高9.40倍【10】。持续抑郁不仅会加剧疾病恶化，还会导致社会功能缺陷，并增加自杀风险，而这种情况会对认知功能恢复和存活产生不利影响，研究证实抑郁群体发生认知功能障碍的风险是非抑郁患者的2.16倍【19】，由此可见，PSCI的存在会加重PSD，反之亦然。
　　2.4PSD的治疗与PSCI的相关性：
　　2.4.1药物治疗：抗抑郁药是PSD的首选治疗方法，关于抗抑郁药的疗效，对788例PSD患者进行的多中心随机对照试验（RCT）表明帕罗西汀治疗8周的有效性为93.10%，少数临床研究在西酞普兰、依他普仑、舍曲林、氟伏沙明和米氮平方面取得了成功【2】。此外，中药也被用于PSD治疗。在临床研究中，中药单独用于轻度抑郁或与抗抑郁药合用治疗中度和重度抑郁症，结果显示，乌灵胶囊和疏肝解郁胶囊对PSD患者有效【2】。另有研究证实，抗抑郁药物能有效提高脑卒中患者的执行功能，其对PSCI的改善作用可能与促进血管及神经发生、调节胆碱能传递、调节海马可塑性等有关【15】。而PSCI的治疗药物尼莫地平可以特异性地作用于海马、皮质等脑部结构【13】，从而改善PSCI患者的认知功能。但是目前没有实验证实治疗痴呆的药物如胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮
　　抗剂等可以用于PSCI的治疗。
　　2.4.2物理疗法：重复经颅磁刺激可能是难治性PSD患者的一种有效、安全的治疗方法【1】，也可以用于改善认知功能障碍。该疗法可能通过诱导皮质可塑性，从而改善患者的认知功能及抑郁症状。
　　2.4.3支持性心理治療和认知行为疗法：研究证实这两种疗法在PSD治疗中是有效的【1】。社会支持干预对于使患者回归社会并重建患者与他人的关系非常有帮助，心理治疗优选作为治疗轻度和中度抑郁症的辅助工具。认知训练也有助于认知功能障碍的恢复。
　　2.4.4其他疗法：多项研究证实音乐疗法、针灸疗法、太极拳和高压氧治疗等治疗方法，或许能通过刺激患者局部组织以激活相应的脑功能区，从而延缓认知功能下降，改善身心健康【2，21，22】。
　　3小结
　　综上所述，PSCI与抑郁两者关系复杂，但在发病率、发病机制危险因素及治疗等多方面都具有相关性，但机制尚不明确。两者相互影响，互为因果。然而，由于抑郁症的诊断常常是基于患者的自我报告清单，若患者的言语和认知缺陷，可能会产生不可靠的结果。并且认知障碍的诊断主要基于简易智力状态检查量表，而不是基于彻底的神经心理学评估。因此，显然需要针对PSD和认知能力变化采取多维方法进行确定。强调早期对脑卒中患者进行精神病学评估的重要性，这不仅体现在脑卒中的急性期，在后期康复过程中也是如此。在脑卒中患病率致残率伴随着社会老龄化而日益增加的当代，早期发现脑卒中患者的认知功能障碍、抑郁并给予积极的干预以及康复照护，是目前临床对于该种疾病诊治的改善方向。
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　　（收稿日期：2019-2-22）
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