瑞格非尼治疗难治性转移性结肠癌疗效与安全性的 Meta 分析
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作者:雷鑫明 黎红光 吴深宝 庄李磊 陆小锋 傅志成
[摘要] 目的 探讨瑞格非尼在难治性转移性结肠癌（Patients with metastatic colorectal cancer，mCRC）中的疗效和安全性。方法 检索瑞格非尼治疗难治性转移性结直肠癌的对照试验，年限为2009～2019年，采用Revman 5.3软件进行系统Meta分析。 结果 本研究经过系统的筛选和评价，总共5篇文献符合标准。Meta分析结果表明：在3年总生存率和3年无瘤生存率方面，瑞格非尼组患者的生存率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在不良反应方面，瑞格非尼组患者发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 瑞格非尼治疗难治性转移性结肠癌療效好且安全性高。
[关键词] 难治性;转移性;结肠癌;瑞格非尼;Meta 分析
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）05-0025-05
Meta-analysis on the efficacy and safety of regorafenib in the treatment of refractory metastatic colon cancer
LEI Xinming LI Hongguang WU Shenbao ZHUANG Lilei LU Xiaofeng FU Zhicheng
Department of Gastroenterology， Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province， Yiwu 322000， China
[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of regorafenib in the patients with refractory metastatic colorectal cancer （mCRC）. Methods A controlled trial of regorafenib in the treatment of refractory metastatic colorectal cancer was performed. The period was from 2009 to 2019， and the literature articles were screened and evaluated according to the quality evaluation criteria in the Cochrane System Evaluation Manual. Systematic meta-analysis was performed using Revman 5.3 software. Results A total of 5 articles were included in the study. Meta-analysis showed that the 3-year overall survival rate and the 3-year tumor-free survival rate in the regorafenib group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence rate of adverse reactions in the regorafenib group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Regorafenib has a favorable efficacy and high safety in the treatment of refractory metastatic colon cancer.
[Key words] Refractory; Metastatic; Colon cancer; Regorafenib; Meta-analysis
结肠癌（Colorectal cancer，CRC） 作为消化系统最常见的肿瘤之一，在我国非常常见，且死亡率有逐渐上升的趋势[1]。随着医疗技术的飞速发展，结肠癌无论从诊断、治疗、预后方面已经有了明显的改善[2]。然而，由于结肠癌早期无明显特异性表现，大多数患者在早期无明显临床表现，发现后大多已经转移并失去手术机会[3]。以往对转移性结肠癌的治疗以化疗为主[4]，近年来，随着医疗技术的飞速发展，靶向药物已经逐渐用于转移性结肠癌的治疗，靶向药物主要包括抗表皮生长因子受体（Anti-epidermal growth factor receptor，EFGR）抗体及抗血管内皮生长因子（Antivascular endothelial growth factor，VEGF）抗体[5]。然而以上药物对难治性转移性结肠癌的疗效目前尚有较大争议。目前国内外较多研究发现，瑞格非尼治疗难治性转移性结肠癌具有较好的治疗效果，本研究通过搜集国内外关于瑞格非尼治疗结肠癌的研究并进行Meta分析，进而为瑞格非尼治疗的效果和安全性提供循证医学依据，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 检索方法
至少2人检索于2009～2019年期间国内外公开数据库有关瑞格非尼治疗结肠癌的相关文献，其中中文检索平台主要包括中国知网、万方、维普、生物医学数据库，而国外检索平台主要包括PubMed、The Cochrane Library等。英文检索词主要包括“Regorafenib”、“Metastatic colorectal cancer”，而中文检索词主要包括“瑞格非尼”、“结肠癌”。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）所选择的研究对象必须确诊为初诊的结肠癌;（2）必须为难治性的且伴有远处器官和组织转移的结肠癌患者;（3）必须不存在瑞格非尼以外的治疗方式。
1.2.2 排除标准 （1）非原发性结肠癌的患者;（2）属于原发性结肠癌的患者但非初诊;（3）不属于难治性转移性的结肠癌患者;（4）所选择的研究为预后随访时间过短、实验数据过少、失访人数过多的研究。
1.3 相关文献评价
以Cochrane系统评价手册为文献评价标准进行筛选和评价， 研究者人数为2人，评价标准主要内容：（1）随机方法是否正确;（2）是否做到分配隐藏，分配方法是否正确;（3）是否实施盲法;（4）是否报告失访和退出情况;（5）基线是否可比;（6）是否存在其他影响真实性的因素。
1.4 统计学处理
用I2表示其异质性，当I2<50%，P>0.1时， 运用固定效应模型进行Meta分析，此时提示异质性较低或不存在;当I2≥50%，P≤0.1时，运用随机效应模型进行Meta分析，此时提示异质性较高，而对于研究的偏倚评价则采用漏斗图。
2 结果
2.1 文献质量评价和文献患者基本情况
在所有文献数据库中输入以上关键词，得出总文献254篇，剔除重复文献、会议记录等[5]得到文献9篇，并筛选文章标题、摘要及全文内容后最终得到5篇文献[6-10]。各文献质量评价见表1，各文献患者基本情况见表2。
2.2 Meta分析情况
2.2.1 3年总生存率 对瑞格非尼组和对照组组间异质性检测得出P=0.01，I2=70%，则用随机效应模型进行Meta分析，结果显示OR=0.79，95%CI（0.69，0.91），P=0.001（P<0.05）。见图1。
2.2.2 3年无瘤生存率 对瑞格非尼组和对照组组间异质性检测得出P<0.00001，I2=97%，则用随机效应模型进行Meta分析，结果显示OR=0.52，95%CI（0.34， 0.79），P=0.002（P<0.05）。见图2。
2.2.3 不良反应比较 對瑞格非尼组和对照组组间异质性检测得出P=0.003，I2=79%，存在异质性，则用随机效应模型进行Meta分析，结果显示OR=3.73，95%CI（1.68，8.28），P=0.001，（P<0.05）。常见的不良反应主要包括：腹泻、手足皮肤反应、血小板减少症、食欲减退。Meta分析提示：瑞格非尼组中以上不良反应的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见图3～7。
2.3 发表偏倚评价
各个研究漏斗图提示无发表偏倚。见图8～14。
3 讨论
结肠癌（colorectal cancer，CRC）作为消化系统最常见的肿瘤之一，在我国非常常见，且死亡率有逐渐上升的趋势。随着医疗技术的飞速发展，结肠癌无论从诊断、治疗、预后方面已经有了明显的改善。然而，由于结肠癌早期无明显特异性表现，大多数患者在早期无明显临床表现，发现后大多已经转移并失去手术机会。化疗作为治疗转移性结直肠癌的常规方案，其标准化疗方案的药物包括奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶及其衍生物。然而常规化疗对于转移性结直肠癌的疗效及安全性通常不佳，副作用也较大。随着生命科学的深入发展，针对特异性分子靶点的靶向药物治疗已成为治疗的新方向[11-12]，瑞格非尼的结构类似于索拉非尼，其化学式为：C21H15ClF4N4O3，分子量：482.81，是一种小分子多激酶抑制剂，多项研究发现，瑞格非尼具有较强的抗肿瘤活性。Abou-Elkacem L等[13]发现，在裸鼠移植瘤模型中，DC101能显著延缓肿瘤生长，瑞格非尼却能完全抑制瘤体生长且具有更强的抗肿瘤血管新生能力。此外，瑞格非尼同时能较好地遏制肿瘤向肝脏转移。Carr BI等[14]发现瑞格非尼在体外可能通过抑制 ERK 通路上相关靶点进而对人肝癌细胞株的HepG2、Hep3B和PLC/PRF/5基因靶点的增殖具有明显的抑制作用，且该作用具有明显的时间依赖性，同时瑞格非尼能够减少甲胎蛋白（AFP）的分泌，其作用位点可能为 PLC/PRF/5和 HepG2 细胞株，且能抑制以上细胞株的转移与侵袭，抑制作用与瑞格非尼浓度呈正相关[15]。2012年的一项临床研究表明，瑞格非尼作为一种靶向药物可用于难治性转移性结肠癌的治疗[16]，Cyran CC等[17]在结肠癌细胞 HT-29 裸鼠移植瘤中也得到了相一致的研究结果，瑞格非尼处理后的裸鼠移植瘤中新生血管、肿瘤灌流、微血管密度等明显减少，细胞凋亡增多，此项研究结果为瑞格非尼应用于结肠癌患者提供了有力的实验证据，但目前关于瑞格非尼对难治性转移性结肠癌的疗效及安全性研究仍然较少，本研究在国内外研究基础上，对瑞格非尼的疗效和安全性进行Meta分析，进而提供循证医学相关的依据[18-19]。
本研究共纳入5篇文献，瑞格非尼组共1320例研究对象，对照组共752例研究对象，Meta分析结果表明，在3年总生存率和3年无瘤生存率方面，瑞格非尼组患者的生存率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在不良反应方面，瑞格非尼组患者发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 綜上所述，瑞格非尼治疗难治性转移性结肠癌疗效好且安全性高。但此次研究纳入的文献数目较少，且大部分研究的质量为B级，随机对照试验较少，本研究无法进一步进行亚组分析，希望将来会有较多的随机对照试验出现，为医师的诊疗提供参考，为结肠癌患者带来福音[20]。
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（收稿日期：2019-04-22）
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