益气固肾方联合西医常规疗法治疗糖尿病肾病脾肾亏虚证临床研究

作者:未知

   摘要:目的  观察益气固肾方治疗糖尿病肾病脾肾亏虚证临床疗效,探讨其对患者血清炎症因子、氧化应激指标、肾间质纤维化指标的影响。方法  采用随机数字表法将89例患者分为对照组(44例)和观察组(45例)。对照组予西医常规治疗,观察组在对照组基础上予益气固肾方,每次150 mL,每日2次,口服。2组均连续治疗2周。比较2组临床疗效,观察2组白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、结缔组织生长因子(CTGF)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平,记录不良反应。结果  观察组总有效率为93.33%(42/45),对照组为75.56%(34/44),观察组明显优于对照组(P<0.05)。与本组治疗前比较,2组治疗后IL-6、TNF-α、MDA、CⅣ、SCr、BUN、β2-MG水平明顯降低,SOD水平明显升高,观察组治疗后CTGF水平明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后比较,观察组IL-6、TNF-α、MDA、CTGF、CⅣ、SCr、BUN、β2-MG水平明显低于对照组,SOD水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组不良反应率为6.67%(3/45),对照组为25.00%(11/44),观察组明显低于对照组(P<0.05)。结论  益气固肾方联合西医常规治疗糖尿病肾病脾肾亏虚证可有效减轻患者炎症及氧化应激反应,减缓肾间质纤维化进程,提高临床疗效。
  关键词:益气固肾方;糖尿病肾病;氧化应激;肾间质纤维化;炎症因子;肾功能
  中图分类号:R259.872    文献标识码:A    文章编号:1005-5304(2019)05-0027-05
  DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.006 开放科学(资源服务)标识码(OSID):
  Abstract: Objective To discuss the clinical efficacy of Yiqi Gushen Prescription for the treatment of diabetic nephropathy (DN) with kindney-deficiency syndrome; To observe its effects on oxidative stress, renal interstitial fibrosis indexes, and serum inflammatory factors. Methods Totally 89 patients were divided into control group (44 cases) and observation group (45 cases) according to random number table method. Control group was given Western mendicine routine therapy, while observation group was given Yiqi Gushen Prescription on the basis of the control group, 150 mL each time, twice a day, orally. The treatment for both groups lasted for two weeks. The clinical efficacy of the two groups was compared. Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), connective tissue growth factor (CTGF), type Ⅳ collagen (CⅣ), serum creatinine (SCr), blood urea nitrogen (BUN), and β2-microglobulin (β2-MG) levels in both groups were observed. Adverse reactions were recorded. Results The total effective rate was 93.33% (42/45) in the observation group and 75.56% (34/44) in the control group. The observation group was significantly better than the control group (P<0.05). Compared with before treatment, the levels of IL-6, TNF-α, MDA, CⅣ, SCr, BUN and β2-MG in the two groups significantly decreased, and the level of SOD significantly increased. The CTGF level in the observation group was significantly lower after treatment, with statistical significance (P<0.05). After treatment, the levels of IL-6, TNF-α, MDA, CTGF, CⅣ, SCr, BUN and β2-MG in the treatment group were significantly lower than those in the control group, and the SOD level was significantly higher than that in the control group, with statistical significance (P<0.05). The adverse reaction rate of the observation group was 6.67% (3/45), and that of the control group was 25.00% (11/44). The observation group was significantly lower than the control group (P<0.05). Conclusion Yiqi Gushen Prescription combined with Western routine therapy for the treatment of DN with kindney-deficiency syndrome can effectively reduce inflammation and oxidative stress in patients, slow down the progression of renal interstitial fibrosis, and improve clinical efficacy.   Keywords: Yiqi Gushen Prescription; diabetic nephropathy; oxidative stress; renal interstitial fibrosis; inflammatory factor; kidney function
  糖尿病肾病是严重的慢性微血管并发症,是导致肾功能衰竭的主要原因,以浮肿、高血压为主要表现。本病病机复杂,目前认为与机体长期处于高血糖状态时终末糖基化产物大量聚集于肾小球基底膜有关,病情呈逐渐加重趋势,预后较差[1]。研究表明,终末糖基化产物积聚可引起机体低度炎症反应,促炎性因子水平显著升高是导致病情发展的关键因素[2]。氧化应激与炎症因子失衡的关系已得到证实,随病情发展还可加重肾间质纤维化,且上述因素互相影响,加速肾小球硬化[3]。西医以对症治疗为主。中医认为,本病与脾、肾关系密切,水之制在脾,本在肾,以脾肾亏虚为主。益气固肾方为天门市中医医院(以下简称“本院”)协定方,具有益肾固精、健脾益气之功。本研究采用益气固肾方治疗糖尿病肾病脾肾亏虚证,观察其临床疗效及对患者血清炎症因子、氧化应激指标、肾间质纤维化指标影响,现报道如下。
  1  资料与方法
  1.1  一般资料
  选择2017年6月-2018年6月本院糖尿病肾病脾肾亏虚证患者89例,采用随机数字表法分为对照组(44例)和观察组(45例)。对照组男26例,女18例;年龄41~72岁,平均年龄(52.41±5.69)岁;病程1~9年,平均病程(2.97±0.51)年;空腹血糖(9.16±1.83)μmol/L,收缩压(151.93±9.41)mm Hg,内生肌酐清除率(41.06±8.27)mL/(min·m2);Megensen分期:Ⅲ期31例,Ⅳ期13例。观察组男28例,女17例;年龄43~74岁,平均年龄(51.89±5.87)岁;病程1~10年,平均病程(3.08±0.46)年;空腹血糖(9.43±1.90)μmol/L,收缩压(148.93±9.75)mm Hg,内生肌酐清除率(40.76±8.50)mL/(min·m2);Megensen分期:Ⅲ期32例,Ⅳ期13例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
  1.2  西医诊断标准
  参照《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]、《中国肾脏病学》[5]制定糖尿病肾病诊断标准。患者既往空腹血糖及餐后血糖升高,表现为口干、尿多等,空腹血糖>7.0 mmol/L,随机血糖≥11.1 mmol/L,即可诊断2型糖尿病。伴有尿白蛋白排泄率>20 μg/min即可诊断为糖尿病肾病。
  1.3  中医辨证标准
  参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]制定脾肾亏虚证辨证标准。主症:乏力,尿频尿多,胃纳差;次症:口干,大便溏薄,肢体浮肿;舌脉:舌淡、边有齿痕,苔白腻,脉沉细。满足主症及次症1项,符合舌脉即可辨证。
  1.4  纳入标准
  ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②初次治疗且纳入研究前均告知研究风险,签署知情同意书者;③Megensen分期Ⅲ~Ⅳ期。
  1.5  排除标准
  ①对受试药物过敏者;②存在高血压肾病、肾小球肾炎等肾脏疾病者;③需要血液透析治疗者;④预计生存时间不足2周者;⑤精神障碍无法配合研究者。
  1.6  治疗方法
  对照组予低糖低盐低脂饮食,蛋白质选择优质低蛋白,摄入量为0.6~0.7 g/(kg·d)。患者均采用胰岛素、降压药。血糖控制目标:糖化血红蛋白<7.0%、空腹及餐后血糖分别为6.0~7.0 mmol/L及7.8~11.1 mmol/L。观察组在对照组基础上予益气固肾方(黄芪50 g,炒山药30 g,茯苓20 g,熟地黄15 g,制大黄6 g,山萸肉15 g,炒杜仲15 g,麸炒白术15 g,党参15 g,丹参15 g,芡实10 g,红花6 g,金樱子10 g。乏力甚改党参为人参6~10 g,小便清长、夜尿频加益智仁、乌药各10 g,畏寒肢冷加制附片10 g,肢体浮肿加玉米须15 g。浙江中医药大学中药饮片公司,本院中药房统一提供),每日1剂,煎药取汁300 mL,分2次口服。2组均连续治疗2周。
  1.7  观察指标
  1.7.1  炎症因子
  于治疗前后清晨空腹采集患者肘静脉血3 mL,ELISA检测2组白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。嚴格按照试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)说明书操作。
  1.7.2  氧化应激指标
  于治疗前后清晨空腹采集患者肘静脉血3 mL,采用分光光度法检测2组丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。严格按照试剂盒(北京中生生物公司)说明书操作。
  1.7.3  纤维化指标
  于治疗前后采用放射免疫法检测2组结缔组织生长因子(CTGF)、Ⅳ型胶原(CⅣ)水平。严格按照试剂盒(上海华大基因公司)说明书操作。
  1.7.4  肾功能指标
  于治疗前后采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特,型号AU480)进行统一检测2组血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)。
  1.7.5  不良反应
  记录2组治疗过程中不良反应情况。
  1.8  疗效标准
  参照《中医病证诊断疗效标准》[7]制定疗效标准。显效:治疗后临床症状明显改善,肾功能恢复正常,24 h尿蛋白降幅≥50%;有效:治疗后临床症状、肾功能接近正常水平,25%≤24 h尿蛋白降幅<50%;无效:临床症状、肾功能未改善。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。   1.9  统计学方法
  采用SPSS21.0统计软件进行分析。计量资料以
  ±s表示,采用t检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
  2  结果
  2.1  2组临床疗效比较
  观察组总有效率为93.33%(42/45),对照组为75.56%(34/44),观察组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
  2.2  2组治疗前后炎症因子水平比较
  与本组治疗前比较,2组治疗后TNF-α、IL-6水平明显降低(P<0.05);2组治疗后比较,观察组TNF-α、IL-6水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。
  2.3  2组治疗前后氧化应激指标比较
  与本组治疗前比较,2组治疗后SOD水平明显升高,MDA水平明显降低(P<0.05)。2组治疗后比较,观察组SOD水平明显高于对照组,MDA水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3。
  2.4  2组治疗前后纤维化指标比较
  与本组治疗前比较,2组治疗后CⅣ水平明显降低(P<0.05)。2组治疗后比较,观察组CTGF、CⅣ水平明显低于对照组(P<0.05)。见表4。
  2.5  2组治疗前后肾功能比较
  与本组治疗前比较,2组治疗后BUN、SCr、β2-MG水平明显降低(P<0.05)。2组治疗后比较,观察组治疗后BUN、SCr、β2-微球蛋白水平明显低于对照组(P<0.05)。见表5。
  2.6  2组不良反应比较
  研究过程中无患者因严重不良反应退出。观察组不良反应率为6.67%(3/45),对照组为25.00%(11/44),观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表6。
  3  讨论
  糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症,是由长期高血糖状态引起的以血管损害为主要表现的肾小球病变性疾病。随着糖尿病病程延长,本病的发生风险逐年升高。目前认为,慢性缺氧、高血糖、蛋白尿等因素引发的肾小球基底膜厚度增加是本病的主要病理变化,随着病情发展,高灌注、高滤过可引起肾小球硬化、肥大,可对血管内皮细胞产生直接损伤,促使肾脏纤维化,最终导致肾功能衰竭而危及生命[8-9]。近年来,透析及肾移植技术已普及,本病预后得到明显改善,但早期干预仍是治疗重点。目前西医治疗以控制血糖、饮食干预、降血压、改善微循环为主,旨在减少蛋白尿,保护残存肾功能,延缓肾功能恶化。
  氧化应激研究日渐成熟,目前认为糖尿病患者多元醇代谢通路激活,可使机体抗氧化能力降低,氧化应激反应增强,氧自由基水平提高,加速肾功能恶化。SOD具有较强的抗氧化作用,是体内主要的自由基清除剂,当无氧酵解增加,抗氧化能力降低时其水平可明显降低。因此,测定SOD有利于评估机体氧自由基水平[10]。MDA是体内常见的脂质过氧化物,与SOD呈负相关,当机体抗氧化能力降低时,MDA明显高于健康人群。董海芸等[11]研究表明,糖尿病肾病患者表现为氧化应激失衡,机体抗氧化能力降低,随着病情改善SOD可逐渐升高,MDA逐渐升高甚至恢复正常。
  TNF-α是机体炎症网络中的核心物质,主要由星状细胞分泌,可促进中性粒细胞聚集,释放蛋白水解物、超氧化物而加重组织损伤,还可刺激自由基合成,使血管內皮功能受损,进而提高肾小球基底膜通透性而出现蛋白尿[12]。IL-6也是机体常见的促炎性因子,可促使其他炎症因子分泌,引起肾小球微血管改变,形成肾小球高滤过状态,且升幅与炎症反应严重程度呈正相关。张文等[13]研究表明,糖尿病肾病患者TNF-α水平显著升高,并认为炎症反应是导致肾功能衰竭的关键因素。患者血清中CTGF、CⅣ是机体纤维化形成的较敏感指标,随着纤维化严重程度加重,CTGF、CⅣ水平可明显升高。研究表明,CTGF较CⅣ具有更高的敏感性,正常情况下在机体内表达很低或处于不表达状态。当肝、肾纤维化存在时,血液中CTGF表达可显著增强。CTGF可使细胞外基质大量合成,但降解水平降低,是介导机体转化生长因子-β1(致纤维化核心因子)致纤维化过程的重要物质,通过阻碍CTGF合成可有效减轻纤维化进程。杨磊等[14]研究发现,糖尿病肾病患者CTG、CⅣ等纤维化指标明显升高,随着纤维化程度加重而逐渐升高。
  糖尿病肾病属中医学“水肿”范畴。中医认为,阴虚燥热是糖尿病的重要病机,随着病情发展,正气日渐亏虚,脾肾两脏受累逐渐明显。脾主运化,肾主开阖,二者分别为后天及先天之本,脾虚则水湿运化失调,气血生成障碍,导致五脏失于濡养;肾为人体阴阳之根本,患者多为中老年人,随着年龄增长,肾气日渐亏虚,肾虚则五脏皆虚,导致脾脏失于濡养,脾肾两脏互为影响,最终形成脾肾皆虚之证;气虚日久可影响气机运行,导致血行不畅,形成瘀血,进一步影响肾之开阖。故治疗当以补益脾肾为基础,兼顾瘀血内存,避免盲目应用补益之品而加重气机壅滞。益气固肾方中黄芪补益肺脾、利水消肿;山药入脾、肾经,补益脾肾、止泻,与黄芪合用补益之力增;党参益气健脾;茯苓渗湿健脾、安神消肿,与党参、麸炒白术、黄芪共奏健脾功效,且可促进水液代谢,加速水肿消退;熟地黄、山萸肉滋补肾阴,炒杜仲性温,温肾助阳,合用时阴阳兼顾,使阴阳化生有源;大黄通腑泄浊;丹参活血化瘀、凉血散瘀,与红花合用,增强活血化瘀之功;芡实、金樱子合用共奏益肾固精功效,避免精微物质漏出。沈丽萍等[15]采用益气固肾方治疗早中期糖尿病肾病蛋白尿疗效显著。
  本研究显示,观察组治疗后MDA低于对照组,SOD高于对照组,CTGF、CⅣ、IL-6、TNF-α、Cr、BUN、β2-MG水平均低于对照组,总有效率为93.33%,明显高于对照组,不良反应率明显低于对照组,提示益气固肾方有助于炎症反应改善并提高临床疗效。2组治疗后CⅣ降低,观察组CTGF降低,提示在评估纤维化严重程度方面CTGF可能具有更高的敏感性,在发病过程中起重要作用。   综上所述,益气固肾方作用机制主要有以下几方面:①减轻机体炎症反应,降低IL-6、TNF-α等促炎性因子水平,抑制炎症渗出,保护血管内皮,减轻高凝状态;②益气固肾方有较强的抗氧化功效,可能通过直接抑制氧自由基合成而起到直接抗氧化作用,通过抑制炎症反应而实现氧化应激失衡可能是其重要的间接途径;③益气固肾方有一定的抗纤维化功效,可作用于CTGF,延缓病程发展。总之,益气固肾方联合西医常规治疗可有效减轻糖尿病肾病脾肾亏虚证患者的炎症反应,减缓其肾间质纤维化进程,提高临床疗效。
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  (收稿日期:2018-11-15)
  (修回日期:2019-03-06;编辑:季巍巍)
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