中医外治化疗诱导周围神经病变临床研究进展
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作者:姚丽秋 施俊
摘要：化疗诱导周围神经病变降低患者生活质量，西医尚缺乏明确有效的防治方法，中医外治法具有不良反应少、安全性高等独特优势。本文归纳总结了中医外治法（针灸、中药熏洗、中药敷贴等）在防治化疗诱导周围神经病变方面的应用。
关键词：中医外治;化疗诱导;周围神经病变;综述
中图分类号：R277.75 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）10-0138-04
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.033 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Abstract： Chemotherapy-induced peripheral neuropathy （CIPN） reduces life quality of patients， and there is still a lack of clear and effective prevention and treatment in Western medicine. TCM external treatment has unique advantages with few side effects and high safety. This article summarized the application of TCM external treatment （acupuncture， TCM fumigation and TCM acupoint application） in prevention and treatment of CIPN.
Keywords： TCM external treatment; chemotherapy-induced; peripheral neuropathy; review
化疗诱导周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）作为一种毒副反应，其临床表现为一系列感觉异常，严重者可导致振动感觉、本体感觉和肌腱反射丧失，上述症状大多从四肢末端开始，伴随病情的进展而逐步向四肢扩散。临床常见的导致CIPN化疗药物包括铂化合物类、硼替佐米、微管蛋白抑制剂和沙利多胺等。现代医学针对CIPN治疗目前无特效药物，临床仍以对症支持为主要治疗手段，常用治疗药物包括抗氧化类（如还原性谷胱甘肽）、营养神经类（如维生素）、正常细胞保护剂（如氨磷汀）等[1]。有研究提示，神经节苷脂对CIPN有效，但临床疗效尚待继续观察[2]。而针灸、中药熏洗、穴位敷贴等传统中医外治法治疗CIPN疗效较好，毒副作用相对较少[3]。现对近年中医外治法治疗CIPN临床研究相关文献进行归纳整理，综述如下。
1 针灸
一般认为化疗药物耗气伤血，气血乏源则血行不畅，瘀滞经脉，引起四肢麻木疼痛不适，而针刺有疏通经络、调和气血、改善微循环功效[4]。阳明经为多气多血之经，中医古有“治痿独取阳明”之说。针刺治疗CIPN常取三阳经上的穴位，特别是阳明经穴位，多取足三里、关元、合谷、气海、曲池、手三里、三阴交、阳陵泉等[5]。吴勇等[6]取穴曲池、内关、足三里、合谷、三阴交、血海针刺治疗奥沙利铂诱导的神经病变，结果表明针刺较单纯化疗CIPN发生率和Levi神经毒性分级均有一定的削弱，作用与化疗联合甲钴胺静脉注射相近，且其改善中医临床证候更优。陈为斌[7]针刺足三里、合谷、八风、气海、太冲、太白、曲池、八邪治疗CIPN，与肌注甲钴胺（0.5 mg，每周3次）比较，结果提示针刺疗效更优，且对Ⅰ、Ⅱ级神经毒性降低作用更明显。向云等[8]比较电针（取穴阳陵泉、三阴交、足三里、合谷、八风、太冲、曲池）、口服甲钴胺片及二者联合应用治疗CIPN的疗效，结果发现，单纯针刺或联合应用治疗疼痛VAS评分无明显差异，但均低于口服甲钴胺片，3组Likert恢复自我评分差异无统计学意义。王成枫等[9]取穴足三里、手五里、悬钟、手三里、外关，患处行艾灸盒改良艾灸，与甲钴胺营养神经治疗（0.5 mg皮下注射，每日1次）比较，结果提示艾灸组降低神经毒性分级及改善生活质量效果优于对照组。Timg等[10]在Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者化疗期间取穴曲池、合谷、外关、丰隆、八风行针刺干预，对比干预前后神经毒性分级，结果表明針刺能有效降低较高级别CIPN的发生率。
针刺对CIPN的疗效虽被众多临床观察所证实，但也有部分研究得到阴性结果。如Heather等[11]对乳腺癌患者紫杉醇诱导周围神经病变进行双盲对照研究，电针组取穴阳陵泉、手三里、足三里、合谷、八风、八邪、华佗夹脊，假电针组则将折叠针分别置于两前臂外侧（肘部附近）、两内侧髁的下边缘，通过评估2组BPI-SF、FACT-NTX，提示电针组患者肢体疼痛程度不减反增。
文献分析也从另一角度揭示了针刺疗法对CIPN的有效性。闫岩等[12]Meta分析表明，针刺对缓解CIPN临床症状和改善神经功能（以神经传导速度为代表）具有较好的疗效。但也有文献分析存在部分质疑，如Giovanna等[13]回顾针刺治疗CIPN相关文献，只有极少数随机对照研究表明针灸可能对CIPN有益，大部分临床研究存在方法局限性，需进一步探讨更加稳健的方法证明针刺疗法在治疗CIPN中的作用。
2 中药熏洗
中药熏洗是将温热汤汁在皮肤或患处进行熏蒸、浸泡的中医外治疗法，它可借由药力及热力通过皮肤、黏膜作用于肌体，有疏腠理、畅气血、调脉络功效，达到预防和治疗疾病的目的。蔺莉等[14]观察108例非霍奇金淋巴瘤常规化疗患者，治疗组予周围神经方（熟附子10 g，桑寄生10 g，桂枝10 g，僵蚕10 g，当归20 g，天麻10 g，续断10 g，鸡血藤20 g，透骨草10 g，红花10 g，川芎10 g，黄芪20 g，钩藤10 g，淫羊藿10 g，杜仲10 g，伸筋草10 g）浸泡手脚;联合组在浸泡的同时予甲钴胺片口服;对照组仅口服甲钴胺片，连续42 d。结果显示，周围神经方能明显降低CIPN发生率，后筛选CIPN≥Ⅱ度、暂停化疗的患者交替浸泡手足及口服甲钴胺，2组临床疗效无明显差异。戴惠[15]给予紫杉醇诱导神经毒性患者甲钴胺片口服加中药方（艾叶、海风藤、红花、豨莶草、威灵仙、川芎、鸡血藤各10 g）熏洗四肢，与单纯甲钴胺口服比较，联合中药熏洗CIPN症状明显改善。谷宁等[16]予对照组甲钴胺注射液0.5 mg肌注，治疗组在此基础上加用通络活血汤（桂枝30 g，赤芍30 g，制川乌3 g，白芍30 g，生姜3片，细辛3 g，通草5 g，鸡血藤30 g，当归15 g，姜黄10 g，芥子10 g，木瓜30 g，大枣3枚）熏泡手足，对比两者疼痛麻木缓解率、临床疗效和肌电图，提示治疗组能有效缓解CIPN临床症状。傅秀芳[17]治疗化疗发生神经毒性患者，对照组予营养神经药物治疗，治疗组加用桃红四物汤加味方（桃仁30 g，红花30 g，鸡血藤30 g，川芎30 g，牡丹皮30 g，生地黄20 g，桂枝30 g，赤芍30 g，宽筋藤30 g，黄芪30 g，徐长卿30 g，细辛20 g，络石藤30 g，路路通30 g，当归20 g，威灵仙30 g）先熏蒸后泡洗手足，结果显示，治疗组神经毒性反应分级低于对照组。易良杰等[18]予通络止痹汤（桂枝15 g，徐长卿30 g，川芎20 g，丹参30 g，冰片10 g，赤芍20 g，细辛10 g，北木瓜20 g，威灵仙30 g）温泡患者手脚，结果表明，与单纯温水浸泡比较，中药泡洗治疗患者神经毒性分级和发生率均低于温水浸泡组，且治疗周期越长疗效越明显。陈方等[19]、柯燕等[20]采用自拟中药外洗方（苏木、独活、丹参、桂枝、伸筋草、羌活各30 g）浸泡CIPN患者手足，对照组予甲钴胺片口服，观察2组临床疗效和治疗前后神经传导速度，表明中药外洗治疗CIPN作用优于甲钴胺。黄攀等[21]于癌症患者化疗同时，治疗组双下肢用中药足浴方（炒当归20 g，艾叶20 g，生黄芪30 g，苏木20 g，独活20 g，赤芍20 g，桂枝20 g，川牛膝20 g，桃仁20 g，地龙10 g，威灵仙30 g，红花20 g，细辛5 g）先熏蒸后浸泡双脚，对照组足浴不加中药，结果提示治疗组神经毒性反应发生率显著低于对照组。李崇慧等[22]在化疗基础上予治疗组通络蠲痹汤（黄芪50 g，红花15 g，桂枝15 g，川芎10 g，宣木瓜30 g，艾叶10 g，蚕砂30 g，赤芍10 g，当归10 g）浸泡四肢，对照组口服甲钴胺片，比较2组血清神经生长因子含量、神经毒性和KPS评分，发现中药泡洗能有效减弱神经毒性，降低神经因子含量。许丽妍[23]在FOLFOX6化疗基础上，对比单纯热水袋暖手和心理疏导+活血化瘀药（桂枝20 g，丹参15 g，黄芪20 g，川芎6 g，当归15 g，红花15 g，金银花6 g，牛膝6 g，细辛6 g）外部熏蒸的疗效，治疗21 d比较，后者神经毒性程度及持续时间均低于前者，中药熏蒸有效率更优。李丹青等[24]在XELOX化疗基础上，观察温经活血方（桂枝30 g，薄荷15 g，侧柏叶30 g，当归尾15 g，艾叶30 g，宽筋藤30 g，路路通30 g，川芎10 g）熏蒸、温浴手足，结果表明，3周时与单纯化疗组比较，神经毒性发生情况无明显差异，6周时神经毒性发生率明显低于单纯化疗组。胡文丹等[25]观察自拟方（桂枝18 g，威灵仙30 g，木瓜10 g，虎杖30 g，川芎18 g，鸡血藤45 g，丹参30 g，黑顺片6 g，红花10 g，赤芍20 g，淫羊藿20 g）熏洗四肢末端的疗效，与单纯化疗比较，治疗42 d后，毒性发生例数明显少于单纯化疗。黄浩文[26]对CIPN患者均予神经节苷脂肌注，在此基础上加用益气活血方（党参30 g，黄芪30 g，鸡血藤30 g，茯苓30 g，当归30 g，桃仁20 g，熟附子15 g，桂枝30 g，川芍30 g，透骨草30 g）浸泡患肢，与用温水浸泡者比较，中药浸泡临床症状明显改善。王华中等[27]在患者行FOLFOX4化疗同时，对照组予甲钴胺口服，治疗组予温经活血通络汤（附片30 g，干姜10 g，老鹳草30 g，九香虫6 g，川芎10 g，红花15 g，威灵仙20 g，路路通15 g，桂枝10 g，鸡血藤30 g，皂角刺15 g，黄芪60 g，桑枝10 g，牛膝10 g，甘草6 g）泡洗四肢和维生素B12 1 mg足三里穴位注射，每日1次，左右交替，观察两组神经毒性分级及发生率，结果前者高于后者，表明中药泡洗联合维生素营养神经治疗效果更优。李霞等[28]予CIPN患者自拟方（黄芪30 g，鸡血藤30 g，党参20 g，桂枝10 g，独活15 g，赤芍20 g，丹参20 g，王不留行15 g，当归10 g，牛膝15 g，全蝎10 g，僵蚕10 g，丝瓜络10 g，络石藤10 g，海风藤15 g，羌活15 g，生姜3片，大枣5枚）口服联合中药外洗方（红花30 g，川芎20 g，地龙15 g，附子10 g，细辛5 g，透骨草30 g，水蛭10 g，土鳖虫10 g）先熏蒸后搓洗上下肢，与口服甲钴胺组比较，中药口服联合外洗疗效更佳。 3 中药敷贴
中药敷贴利用敷在肌肤体表的中药改善局部血液循环，同时药物透过皮肌到达皮下，提高局部药物浓度，从而更好地发挥药理作用。此外，将中药敷贴于特定穴位，能刺激相关脉络。郭梦圆[29]对CIPN患者均采用化疗方案的同时，予益气活血方（黄芪30 g，川芎10 g，当归15 g，桃仁10 g，木瓜15 g，鸡血藤15 g，赤芍10 g，牛膝15 g）口服和癌症止痛贴（大黄、姜黄、蜈蚣、土鳖虫等）进行穴位敷贴（取穴阳池、中渚、阳溪、阳谷、商丘、阳陵泉、太冲、足三里、足临泣），发现神经毒性发生率和神经传导速度均明显降低。
4 其他
中医外治法治疗CIPN除针刺和中药熏洗、敷贴外，也涉及中药凝胶外涂、经皮穴位电刺激、艾盐包热熨疗法、药竹罐等其他特殊方法或者综合疗法。
徐晶钰等[30]对化疗后出现CIPN患者予甲钴胺片口服，并加用消痰通络凝胶（制南星、炙甘草、全蝎、威灵仙、制半夏、桂枝、山慈菇、红花）涂擦神经病变部位，对比安慰剂凝胶，观察神经毒性分级、周围神经传导速度和中医症状积分，前者疗效及症状改善均优。眭明红等[31]采用经皮穴位电刺激，将电极粘贴于双侧足三里、外关，调整韩氏电针仪（频率2/100 Hz交替的疏密波），输出强度至患者可耐受，与口服甲钴胺比较，电刺激能有效改善VAS评分和Levi分级。贺菊芳等[32]在CIPN患者常规甲钴胺500 mg肌注基础上，加用穴位（内关、曲池、外关、合谷）艾盐包（艾绒150 g、粗盐250 g混合拌匀）热敷于上肢静脉化疗部位，与口服甲钴胺患者比较，前者神经毒性分级和肢体疼痛程度明显降低。Ben-Horin等[33]对CIPN患者针刺手足井穴，配合反射疗法（包括沿经络方向逆经进行足手深层按摩，刮痧、按摩患肢及踝关节经络，深度按摩脚垫，旋转手腕、手、脚踝和脚），结果表明针刺联合反射治疗能有效缓解CIPN症状。华燕[34]在患者给予常规治疗的同时，将药竹罐（桂枝20 g，当归15 g，黄芪15 g，红花20 g，丹参15 g，乳香15 g，川芎20 g）紧扣患者四肢下端约15 min，与对照组加用热水袋暖手比较，2组毒性反应发生率分别为13.1%、53.6%，表明采用中药竹罐疗法能有效降低化疗患者CIPN发生率。
5 小结
大多数患者CIPN仅是部分可逆的，在治疗结束后仍持续很长时间，CIPN是化疗剂量限制的主要副反应之一，不但会影响身体功能，给日常生活带来困难，还会降低生活质量，甚至影响化疗进度[35]。CIPN大多归属于中医学“血痹”。针对发病原因、个体差异及机体对外邪表现，临床证型可见脾肾阳虚、阳虚寒凝、气滞血瘀、气虚血瘀和瘀热阻络等。根据中医辨证论治，多以温阳方为主，很多研究表明，中药无论内服还是外用，在CIPN临床治疗上确有一定疗效，但临床证型并仅只表现为阳虚或寒凝，如手足麻木可能与风邪侵袭相关，风为百病之长，其性善行而数变，风寒湿三气杂至合而为痹，在外治方中或可加用祛风药通络止痛;另外，大多方药均以温为主，而极少考虑以寒治之，癌病临床辨证中亦有因热所致，化疗过程中应用的药物如奥沙利铂、顺铂等性偏寒凉，但部分患者病本因热，依据中医治病求本的治则，或可考虑从清热养阴方向研究防治CIPN的疗法。
目前，无论针灸或中药外洗，都缺乏临床大数据研究作为其支撐点，很难规范化实施及治疗，如何将传统中医理论与技术更加有针对性、成效性地运用于CIPN防治，是目前亟待解决的问题。
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（收稿日期：2018-10-19）
（修回日期：2018-11-27;编辑：华强）
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