益生菌联合早期肠内营养在重型颅脑损伤中的应用

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　　摘要：肠内营养是治疗重型颅脑损伤的重要组成部分，但颅脑损伤患者易出现胃肠功能障碍，影响营养吸收。目前研究已经证实益生菌对维持胃肠道菌群平衡、维护胃肠道屏障功能完整性等具有重要作用。本文主要从益生菌对重型颅脑损伤患者胃肠功能、免疫功能、炎症反应及相关感染等的影响进行综述。
　　关键词：益生菌;早期肠内营养;重型颅脑损伤
　　中图分类号：R651.15                                 文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.009
　　文章编号：1006-1959（2019）24-0025-03
　　Application of Probiotics Combined with Early Enteral Nutrition in Patients with Severe Head Injury
　　LIU Rui-fang，ZHAO Hua，SHI Hong-juan，YAO Shui-hong
　　（Quzhou Vocational and Technical College，Quzhou 324000，Zhejiang，China）
　　Abstract：Enteral nutrition is an important part of the treatment of severe craniocerebral injury， but patients with craniocerebral injury are prone to gastrointestinal dysfunction and affect nutrition absorption. Current research has confirmed that probiotics play an important role in maintaining the balance of the gastrointestinal flora and maintaining the integrity of the barrier function of the gastrointestinal tract. This article reviews the effects of probiotics on gastrointestinal function， immune function， inflammatory response， and related infections in patients with severe head injury.
　　Key words：Probiotics;Early enteral nutrition;Severe head injury
　　重型顱脑损伤（severe head injury，SHI）是神经外科常见的急危重症。发生颅脑损伤后，机体代谢率明显增加，尽早给予患者肠内营养可改善其全身代谢紊乱[1]。同时患者机体脑-肠轴也受到损坏，易出现胃肠功能障碍;肠道微生态失衡及肠道菌群移位，会破坏肠道生态屏障[2]，绝大数患者在伤后2周内无法耐受肠内营养，进而影响其营养状况及临床结局[3]。相关指南[4]提出在实施早期肠内营养的基础上，可考虑添加益生菌等特殊营养成分来改善危重症患者出现的上述情况。本文主要从益生菌对重型颅脑损伤患者胃肠功能、免疫功能、炎症反应及相关感染等的影响进行综述，旨在为临床治疗重型颅脑损伤患者提供参考依据。
　　1对胃肠功能的影响
　　董荔等[5]研究表明，重型颅脑损伤后胃肠动力障碍的发生率高达80%，进而可引发胃肠并发症和肠内营养不耐受等不良反应，D-乳酸监测能够反映肠黏膜通透性的改变及肠黏膜损伤程度;PCT的升高与肠黏膜通透性增加成正相关。Horn SD等[6]研究表明重型颅脑损伤患者PCT的升高与肠黏膜通透性升高引起的内毒素进入血液相关。姜明明等[7]研究发现使用双歧三联活菌肠溶胶囊治疗14 d后，重型颅脑损伤患者的血清D-乳酸和PCT指标明显下降，提示添加益生菌的早期肠内营养能够降低患者血清D-乳酸和PCT水平，进而保护与修复其胃肠黏膜屏障，改善其胃肠功能，该结论与多项研究结果相符[8，9]。黎丽等[10]研究显示，接受早期益生菌肠内营养后观察组胃肠并发症发生率低于对照组，首次排便和达到肠内营养目标量时间均短于对照组，表明益生菌能改善患者胃肠动力障碍，促进肠内营养顺利实施，可能与益生菌能维持肠道正常微环境、刺激胃肠蠕动和调节胃肠激素水平等作用有关。石云峰指出[11]，益生菌联合肠内营养治疗能降低重症颅脑损伤患者使用抗生素引起的腹泻发生率。丙二醛（MDA）也是反映肠黏膜上皮细胞完整性和损伤程度的可靠的生化指标，总超氧化物歧化酶（T-SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）是体内清除氧自由基的重要酶，其减少可间接反映肠黏膜的损伤，内毒素（ET）是革兰阴性细菌细胞壁中的一种成分，可引起发热、微循环障碍等，间接反映出肠黏膜的损伤程度。白东等[12]研究发现，给予重型颅脑损伤患者术后益生菌联合膳食纤维的肠内营养，治疗第7天及第14天，益生菌+膳食纤维+肠内营养组较膳食纤维+肠内营养组 MDA、GSH-PX、ET 含量减轻，但益生菌+膳食纤维+肠内营养组T-SOD含量较膳食纤维+肠内营养组增加，且第14天较第7天含量明显增加，说明益生菌联合膳食纤维的肠内营养对肠粘膜屏障的保护作用更明显。 　　2对免疫功能的影响
　　重型颅脑损伤可导致机体免疫功能发生严重紊亂，以T细胞功能下降最为突出，其中IFN-γ可抑制Th2细胞的产生，IL-4又可抑制Th1细胞的产生，使机体体液免疫功能增加[13]。贾雪[14]给予患者优质护理与基于益生菌的早期肠内营养后，其IFN-γ水平明显上升，而IL-4水平下降，同时上述指标较单纯优质护理的对照组也明显改善，表明优质护理联合基于益生菌的早期肠内营养干预能促进重型颅脑损伤患者机体免疫功能的改善。杨磊等[2]研究显示，益生菌的添加可明显提高重型颅脑损伤患者的免疫功能，同时恢复过度激活的补体，对神经元和脑组织起到保护的作用。李俊蕾等[16]从体液免疫和细胞免疫两方面对重型颅脑损伤肠内营养患者的免疫功能进行评价，试验组添加益生菌治疗4周后，结果提示试验组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平均高于对照组，说明益生菌联合早期肠内营养可从体液免疫和细胞免疫两方面对重型颅脑损伤患者的免疫功能进行改善，分析原因可能为早期肠内营养添加益生菌可以刺激肠道局部免疫，提高肠道免疫球蛋白水平，产生免疫促进作用[5]。张纪兰[16]研究认为，益生菌强化早期肠内营养辅助治疗重型颅脑损伤可延缓患者淋巴细胞计数（LYM）下降幅度，改善其免疫功能，提高机体抵抗力。方裕民[17]探讨了复方嗜酸乳杆菌片联合早期肠内营养在重型颅脑损伤患者中的效果，结果提示益生菌可提高肠道分泌型免疫球蛋白（slgA）水平，增强其肠道黏膜局部免疫力。
　　3对炎症反应的影响
　　重型颅脑损伤时，机体常释放炎性因子，导致全身炎症反应，影响患者的预后。王翠娥等[18]研究显示，颅脑损伤患者的神经细胞损伤程度及预后与血清IL-6、TNF-α呈正相关，IL-6、TNF-α持续处于高水平代表神经细胞损伤不可逆，提示患者病情危重。姜明明等[7]研究显示添加益生菌的早期肠内营养辅助治疗可提高重型颅脑损伤患者GCS评分，下调血清促炎症因子IL-6和 TNF-α指标，抑制机体炎症反应。刘伟贤等[9]研究发现早期应用含益生菌的肠内营养治疗方案能够减轻重型颅脑损伤患者的炎性反应，改善患者预后。郐国虎等[19]研究发现双歧杆菌四联活菌片联合复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗后患者白细胞计数、CRP水平明显较对照组下降，提示益生菌可有效减轻重型颅脑损伤患者炎性反应。
　　4对相关感染的影响
　　陈露萍等[20]研究发现单纯进行肠内营养治疗的的患者感染发生率为47.17%，而联合益生菌治疗的患者感染发生率仅为31.58%，说明联合应用益生菌可降低重型颅脑损伤患者术后感染发生率。李倩等[21]研究结果提示增加高活菌数益生菌发酵乳的肠内营养支持能更有效的预防和减少颅脑损伤术后患者感染性并发症的发生。邓云等[22]研究显示，肠内营养+益生菌组患者感染发生率为 15.38%，明显低于肠内营养组患者的31.25%，提示给予危重症颅脑损伤患者酪酸梭菌肠球菌三联活菌+早期肠内营养治疗可降低感染发生率。
　　5对营养状况的影响
　　颅脑外伤基金会指南建议对重型颅脑损伤患者应早期使用肠内营养，以优化脑外伤后的恢复效果[1]。评估营养状况常用的生化指标有血清白蛋白，前白蛋白及转铁蛋白等。李学新等[8]研究表明，治疗第21天益生菌组血清白蛋白较治疗前明显提高，且显著高于肠内营养组;两组空腹血糖水平较治疗前明显降低，且益生菌组显著低于肠内营养组;两组淋巴细胞计数较治疗前均明显提高，提示添加益生菌的早期肠内营养支持治疗能够明显改善老年颅脑外伤患者的营养状况。张纪兰[16]研究显示给予重型颅脑损伤患者益生菌强化治疗的疗效优于单纯早期肠内营养，可提高患者营养状况，改善患者预后。梁宾[23]研究认为早期益生菌肠内营养能维持和改善重型颅脑损伤患者的营养状况，这与黎丽等[10]的报道相似，分析机制可能与早期益生菌肠内营养能使患者更早达到目标喂养量，且能增加小肠绒毛表面积，促进营养物质吸收等作用有关[24]。
　　6对GCS评分的影响
　　GCS评分和头颅CT检测是目前临床上预测颅脑损伤程度及预后的主要方法[25]，GCS评分越低，提示脑神经功能损伤越重，预后越差。刘伟贤等[9]研究发现，应用含益生菌的肠内营养治疗1、2周后，患者的GCS评分明显高于对照组，提示应用含益生菌的肠内营养治疗可提高重型颅脑损伤患者的GCS评分，改善其预后。石婷婷等[26]研究结果显示，益生菌联合早期肠内营养可使重型颅脑损伤患者GCS评分显著升高，同时可缩短患者昏迷时间，对其脑神经功能恢复有一定的促进作用。但金鑫等[27]研究认为，添加益生菌的早期滋养量肠内营养对患者GCS评分、APACHEⅡ评分、病死率等总体预后影响不大。此外，颅脑损伤患者意识状况的改善可能为多因素共同作用的结果，具体的机制还有待进一步的研究。
　　7对血糖水平的影响
　　颅脑损伤后血糖升高是导致继发性脑损伤加重及死残率升高的因素之一。同时，机体存在的胰岛素抵抗也对胰岛素治疗有一定的负面影响。近年来，人们逐渐认识到肠道的有益菌群与血糖代谢关系密切，双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道内有益菌群在血糖代谢中的作用越来越受到关注。谭敏等[28]研究发现在干预8、15 d时益生菌组患者清晨空腹血糖水平显著低于单纯肠内营养组，使用胰岛素天数及胰岛素使用率也明显少于单纯肠内营养组，提示益生菌对重型颅脑损伤后的高血糖反应有一定的调控作用，但其内在可能机制及对远期预后的影响还需进一步研究。张赤等[29]研究发现与瑞先（A）组、瑞先+益力多（B）组比较，安素（C）组高血糖发生率明显增高，可能的原因是除了不同肠内营养成分差异外，益力多还含有大量活性乳酸杆菌，可起到恢复肠道菌群起到平衡恢复的作用，从而降低血糖水平。
　　8总结
　　目前临床普遍认为添加益生菌的早期肠内营养可保护重型颅脑损伤患者的肠黏膜，改善胃肠道功能及营养状况，提升机体免疫能力，减轻炎症反应，降低感染率，从而改善患者的预后，促进患者的康复。但由于各研究者所选用的肠内营养制剂、益生菌种类、口服或鼻饲剂量、干预周期、样本量等不同，后仍需要大样本、高质量的RCT进一步证实两者联合应用在重型颅脑损伤患者的应用效果。此外，益生菌制剂的菌株较多，还需进一步研究单一菌株或（和）混合菌株在治疗重型颅脑损伤中的作用，实现个体化治疗，提高其使用的安全性和高效性。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-10-25
　　编辑/王朵梅
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