PCSK9及Hcy水平对冠心病患者的临床意义

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　　摘要：目的  探討前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）及同型半胱氨酸（Hcy）在冠心病患者中的变化及其临床意义。方法  选取2019年2月～9月我院收治的冠心病患者84例作为实验组，包括稳定性心绞痛（SAP）、不稳定性心绞痛（UAP）及急性心肌梗死（AMI）患者，另选取同期在我院体检的健康体检者43例作为对照组，比较两组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）、PCSK9及Hcy水平，比较SAP、UAP及AMI患者PCSK9水平。结果  实验组TC、LDL-C、Hcy及PCSK9水平均高于对照组，HDL-C低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组TG、ApoA1、ApoB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;AMI患者血清PCSK9水平为（4.21±0.33）g/L，高于UAP患者的（3.58±0.35）g/L和SAP患者的（2.12±0.79）g/L，且UAP患者高于SAP患者，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  血浆Hcy、PCSK9水平上升可用于评估冠心病的严重程度，特别是PCSK9可辅助诊断急性冠脉综合征。
　　关键词：冠心病;前蛋白转化酶枯草溶菌素9;同型半胱氨酸
　　中图分类号：R541.4                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.024
　　文章编号：1006-1959（2020）08-0073-03
　　Abstract：Objective  To investigate the changes and clinical significance of proprotein convertase subtilisin 9 （PCSK9） and homocysteine （Hcy） in patients with coronary heart disease.Methods  84 patients with coronary heart disease admitted to our hospital from February to September 2019 were selected as the experimental group， including patients with stable angina pectoris （SAP）， unstable angina pectoris （UAP） and acute myocardial infarction （AMI）.43 healthy medical examinees in the hospital as a control group were compared triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， The levels of apolipoprotein A1 （ApoA1）， apolipoprotein B （ApoB），PCSK9 and Hcy levels were compared with those of SAP， UAP and AMI patients.Results  The levels of TC， LDL-C， Hcy， and PCSK9 in the experimental group were higher than those in the control group， and HDL-C was lower than that in the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）;There was no significant difference in the levels of TG， ApoA1 and ApoB between the two groups （P>0.05）; the serum PCSK9 level of AMI patients was （4.21±0.33） g/L， which was higher than that of UAP patients （3.58±0.35） g/L （2.12±0.79） g/L in SAP patients， and UAP patients were higher than SAP patients， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  The increase of plasma Hcy and PCSK9 levels can be used to assess the severity of coronary heart disease， especially PCSK9 can help diagnose acute coronary syndrome. 　　Key words：Coronary heart disease;Proprotein convertase subtilisin 9;Homocysteine
　　冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是目前威胁人类健康的心血管疾病之一，而动脉粥样硬化（AS）是CHD最重要的致病因素。AS初期主要为血管壁内膜增厚，随着脂质沉积和泡沫细胞的形成，逐渐发展成粥样硬化斑块。粥样硬化斑块会导致血管管腔狭窄，斑块破裂后导致血栓形成，导致血管堵塞，引发CHD等严重的心血管疾病[1]。研究表明[2]，胆固醇水平的升高是导致CHD发生发展的危险因素。近年来，研究发现前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）可降解肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）及其家族中的其他受体，使得LDLR的再循环过程被阻断，血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高并加快AS进程，进而导致CHD的发生及发展[3]。同型半胱氨酸（Hcy）水平在冠心病患者中异常增高[4]，其可能参与到冠心病等心血管疾病的发生发展[5，6]。为此，本文主要探究冠心病患者PCSK9和Hcy水平变化的临床意义，以期为CHD的临床诊断及治疗提供依据，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选取2019年2月～9月在锦州医科大学附属第三医院心血管内科住院的确诊为冠心病的患者84例设为实验组，其中稳定性心绞痛（SAP）41例，不稳定性心绞痛（UAP）20例，急性心肌梗死（AMI）23例。选取同期我院体检中心的健康体检者43例作为对照组。排除既往有急性冠脉综合征、心脏瓣膜病、脑血管疾病、糖尿病、肝功能损害、肾功能损害、免疫系统疾病及肿瘤疾病的患者。两组患者年龄、性别、体重指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1，研究可比。
　　1.2方法  所有研究对象均在入院后检测空腹血糖、血压（收缩压/舒张压）、身高及体重，计算BMI。于入院第2天清晨空腹（禁食8～10 h）抽取静脉血，其中同型半胱氨酸、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）等送至锦州医科大学附属第三医院检验科进行测定。同时抽取静脉血3～5 ml，置于EDTA抗凝管中，立即离心（3500 r/min，15 min）后分离血浆，用1 ml EP管分装后，置于-80 ℃冰箱保存以备PCSK9测定。使用双抗夹心酶联免疫法检测血浆PCSK9水平，试验步骤按照与试剂盒配套的说明书严格进行，吸光度值的测定在锦州医科大学实验室的酶标仪完成。具体步骤如下：将标准品工作液依次加入到前两列孔中，每个浓度的工作液并列加两孔，每孔100 μl。待测样品加入到其他孔，每孔100 μl（若样本浓度高于检测范围，需用标准品&样本稀释液稀释后取样）。酶标板覆膜，37 ℃孵育90 min。弃去液体，甩干，不用洗涤。每个孔中加入生物素化抗体工作液100 μl，混匀，酶标板加上覆膜，37 ℃温育1 h。甩尽孔内液体，每孔加洗涤液350 μl，浸泡1～2 min，吸去或甩掉酶标板内的液体，在厚的吸水纸上拍干。重复此洗板步骤3次。每孔加酶结合物工作液100 μl，加上覆膜，37 ℃温育30 min。弃去孔内液体，甩干，洗板5次。每孔加90 μl底物溶液（TMB），酶标板加上覆膜37 ℃避光孵育15 min左右。每孔加終止液50 μl，终止反应。立即用酶标仪在450 nm波长测量各孔的光密度（OD值）。
　　1.3观察指标  比较两组TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、PCSK9及Hcy水平，比较SAP、UAP及AMI患者PCSK9水平。
　　1.4统计学处理  采用SPSS 20.0统计软件处理数据，计量资料采用（x±s）进行统计，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析;计数资料采用（n，%）表示，组间比较采用？字2检验;以P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组生化指标比较  实验组TC、LDL-C、Hcy及PCSK9水平均高于对照组，HDL-C低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组TG、ApoA1、ApoB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　2.2不同病情程度CHD患者PCSK9水平比较  AMI患者血清PCSK9水平为（4.21±0.33） g/L，高于UAP患者的（3.58±0.35） g/L和SAP患者的（2.12±0.79） g/L，且UAP患者高于SAP患者，差异有统计学意义（F=93.718，P<0.05）。
　　3讨论
　　冠心病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，也是危害人类健康的常见病。血脂升高是导致动脉粥样硬化的重要危险因素，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高尤为重要。
　　PCSK9是继LDLR、ApoB基因后第三个被发现的导致高胆固醇血症的基因[7]。PCSK9 在调节肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）再循环中起关键作用[8]。肝脏分泌出的PCSK9入血后通过与LDLR结合后内化引导至溶酶体降解，而转运LDL-C入肝的LDLR被PCSK9降解后，导致血中LDL-C水平升高，表现出高胆固醇血症[9]。研究表明[10]，血液循环中总胆固醇及LDL-C水平的升高与冠状动脉粥样硬化有关，与CHD疾病的发生发展有着紧密联系。有研究发现，在小鼠模型中，PCSK9 能降低LDLR数量，PCSK9 通过内皮生长因子 A与细胞表面的LDLR结合形成复合物加速LDLR的降解，从而使血清中LDL-C水平升高[11]。另有研究指出[12]，血浆 PCSK9 水平与冠心病患者冠状动脉粥样狭窄程度相关，PCSK9 可能成为冠状动脉粥样硬化的独立危险因素。其血浆浓度越高，冠状动脉病变程度越重、狭窄越重，冠脉内斑块越不稳定;且PCSK9水平在急性心肌梗死患者血浆中显著升高[13，14]。本次研究结果显示，AMI患者和CAP患者PCSK9水平高于SAP患者和正常人群，提示PCSK9可能参与冠心病的发生发展。 　　Hcy是甲硫氨酸代谢过程的中间产物。食物中的甲硫氨酸进入人体后在甲硫氨酸腺苷转移酶的催化下，生成S-腺苷甲硫氨酸，S-腺苷甲硫氨酸转甲基后可生成S-腺苷同型半胱氨酸，后者水解后释放腺苷生成Hcy。Hcy是致血管损伤性氨基酸，可破坏血管内皮细胞并导致其凋亡，增加血管内膜中层的厚度，激活单核细胞，在动脉粥样硬化形成、发展过程均有参与[15]。分析Hcy引起血管内皮损伤的机制可能包括以下几点：①Hcy可促进斑块泡沫细胞形成，促使血小板黏附、聚集;②Hcy代谢时会导致自由基大量产生，并形成多种强氧化物，对内皮细胞的完整性、功能造成破坏;③Hcy可破坏内皮素与一氧化氮的平衡，从而降低细胞的抗氧化能力;④Hcy会对血管平滑肌细胞产生刺激作用，引起其过度增生[16]。Shah H等[17]研究显示，无常规危险因素的情况下，单独的高Hcy可能导致心血管血栓形成的主要危险因素，并且与患者冠脉疾病呈正相关。Peng H等[18]研究显示，Hcy水平最高的患者较Hcy水平最低的患者患冠心病的风险增加了66%，此外，剂量-反应分析表明，Hcy水平每升高5 μmol/L可使冠心病患者的死亡率增加52%，Hcy水平升高是后续心血管死亡率或全因死亡率的独立预测因子。本实验结果显示，实验组组Hcy水平高于对照组，当Hcy水平升高时，可能诱发动脉粥样硬化形成并加速其进展，进而可能导致冠心病的发生发展。
　　综上所述，血Hcy、PCSK9水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病可能存在相关性，且PCSK9水平与冠状动脉病变的严重程度有关，通过分析Hcy、PCSK9水平可以对冠心病的诊断及病情评估进行辅助判断，但是本研究只是小样本研究，可能存在一定的不足，仍需进一步大规模的前瞻性研究证实。
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　　收稿日期：2019-12-10;修回日期：2020-02-21
　　編辑/成森
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