基于聚类分析研究膝骨关节炎中药组方的用药规律

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　　 【摘 要】目的：挖掘中医药治疗膝骨关节炎的用药规律。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）等数据库，纳入1979年1月1日至2019年5月1日中药治疗膝骨关节炎的临床研究文献，使用Excel 2003、SPSS Statistics 21.0统计软件，对符合纳入标准的中药进行频次分析和聚类分析。结果：在符合纳入标准的134首方剂中，使用频数≥15次的高频药物共32种，其中牛膝（96次，6.29%）、当归（75次，4.91%）、甘草（64次，4.19%）、熟地黄（56次，3.67%）、杜仲（53次，3.47%）、川芎（53次，3.47%）最为常见，使用最多的药物功效类别为祛风湿药（36次，20.57%）、补虚药（33次，18.86%）、活血化瘀药（24次，13.71%）、清热药（17次，9.71%）和解表药（13次，7.43%）。聚类分析得出杜仲-川芎-熟地黄-白芍-茯苓-当归-甘草-牛膝等3个聚类方。结论：历代医家治疗膝骨关节炎按照标本兼治的原则，以牛膝、当归、杜仲等活血化瘀类、补益类和祛风湿类药物为主，再依据辨证论治佐以清热类、理气类等药物。
　　 【关键词】 骨关节炎，膝;频次分析;系统聚类分析;用药规律;数据挖掘
　　 【ABSTRACT】Objective：To explore the rules of medication of Chinese medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang and VIP were searched by computer to find the clinical research literature（from January 1，1979 to May 1，2019）on treating knee osteoarthritis with Chinese medicine.Excel 2003 and SPSS Statistics 21.0 were used to carry out frequency analysis and cluster analysis for selected Chinese medicine.Results：Among the 134 prescriptions，32 kinds of high frequency medicinals were used more than 15 times，including Niuxi（Radix Achyranthis Bidentatae，96 times，6.29%），Danggui（Radix Angelicae Sinensis，75 times，4.91%），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae，64 times，4.19%），Shudihuang（Radix Rehmanniae Praeparata，56 times，3.67%），Duzhong（Cortex Eucommiae，53 times，3.47%），and Chuangxiong（Rhizoma Chuanxiong，53 times，3.47%）.The most common，and the most commonly used drug category are wind-dampness-dispelling medicinals（36 times，20.57%），supplement-deficiency medicinals（33 times，18.86%），blood-invigorating and stasis-dissolving medicinals（24 times，13.71%），heat-clearing medicinals（17 times，9.71%）and exterior-releasing medicinals（13 times，7.43%）.Three cluster formulas were got from cluster analysis.Conclusion：According to the principle of treating knee osteoarthritis for the root and branch simultaneously，the physicians in the past mainly used blood-invigorating and stasis-dissolving medicinals such as Niuxi，Danggui and Duzhong，supplement medicinals and wind-dampness-dispelling medicinals，and modified them with heat-clearing medicinals and qi-regulating medicinals.
　　 【Keywords】 osteoarthritis，knee;frequency analysis;system cluster analysis;medication rule;data mining
　　 膝骨關节炎（knee osteoarthritis，KOA）属于慢性进行性骨关节疾病，以关节软骨退行性病变和关节周围骨质增生为病理特征，临床主要表现为膝关节疼痛、肿胀、僵硬，严重者可出现膝关节积液、活动受限等症状[1]。本病病程进展缓慢，好发于中老年人，尤以女性居多，且发病率呈上升趋势，治疗一直是医学界的热点问题。西医学治疗KOA主要以抗炎镇痛和保护关节软骨药物为主，缓解患者症状效果虽好，但伴随的不良反应发生率也较高，而且远期疗效得不到保证[2]。中医对KOA研究较久，并将其归属于“痹证”“骨痹”“历节风”“膝痹”等范畴[3]，依据辨证论治原则遣方用药，疗效确切，伴随不良反应少，且远期效果佳。本研究运用聚类分析法，分析中医药治疗KOA的用药规律，为临床选方用药提供参考。 　　1 资料与方法
　　1.1 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）等数据库中中药治疗膝骨关节炎的方药信息，以“膝骨关节炎”“中医”“中药”为检索词，检索时间为1979年1月1日至2019年5月1日，检索过程不加语种限制，检索式为（膝骨关节炎）AND（中医OR中药）。
　　1.2 纳入标准 ①西医诊断标准：符合《骨关节炎诊治指南（2007版）》中KOA诊断标准[4]或美国风湿病学会（ACR）修订的KOA诊断标准[5]。中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则》诊断标准[6]或《中医病证诊断疗效标准》[7]。
　　②含有中药内服（单用中药、中药联合针灸或中药联合西药）治疗KOA有效的临床研究文献。③处方中有明确的中药组成。
　　1.3 排除标准 ①细胞、动物实验研究;②综述;③硕博论文;④无具体药物或单味中药治疗的文献;⑤治疗效果不明显的文献;⑥重复文献;⑦经验总结、个案病例分析。
　　1.4 数据处理 参照《中药大辞典》[8]《中华人民共和国药典》[9]《中药学》[10]等书籍，对文献中使用的中药名称进行规范。比如川牛膝、怀牛膝规范为牛膝，全当归、当归尾规范为当归，酒萸肉、山萸肉规范为山茱萸，黑附片、炮附子、制附子、熟附子规范为附子，薏米、苡米规范为薏苡仁。两味药合写的拆开，比如制乳没规范为制乳香、制没药。
　　1.5 统计学方法 将符合标准文献中的方药提取出来录入Excel 2003中建立数据库，对数据库中的中药进行分类排序和用药频次分析，运用SPSS Statistics 21.0 软件对资料进行系统聚类分析。
　　2 结 果
　　2.1 文献检索结果 最终纳入符合标准的文献124篇，涉及方剂134首。
　　2.2 单味中药使用频次分析 将涉及到的134首方剂中全部中药进行排序，经统计共使用单味中药175味，累计出现频次1527次。其中，频次≥
　　15次的药物共32味，累计出现1062次，占全部药物使用频次的69.55%。使用频次最高的前6味中药分别为牛膝、当归、甘草、熟地黄、杜仲、川芎，见表1;使用频次最低的中药为阿胶、艾叶、败酱草、蝉蜕、菖蒲、丁香等，仅使用1次。
　　2.3 中药功效分类使用情况 将纳入数据库的全部中药进行功效分类统计，得出结论：175味中药共包含18种功效类别，其中使用最多的前5类为祛风濕药、补虚药、活血化瘀药、清热药和解表药。见表2。
　　2.4 系统聚类分析 将使用频次≥15次的32味中药进行系统聚类分析，最终得出3个聚类方，具体见表3。系统聚类分析树状图，见图1。
　　3 讨 论
　　 KOA是一种导致膝关节结构与功能异常的常见疾病，65岁以上人群的发病率超过60%，75岁以上可高达85%，致残率较高[11]。目前，西医缺乏特异性治疗方法，早中期治疗以口服药物保守治疗为主，主要包括抗炎镇痛类的非甾体抗炎药（NSAIDs），软骨保护类的硫酸软骨素和氨基葡萄糖等，膝关节腔注射类的玻璃酸钠以及糖皮质激素[12];病程后期主要以手术治疗为主，但是大多数老年患者无法耐受手术，且部分患者术后仍会感觉疼痛。目前，我国老龄化日趋严重，KOA患者也逐年增多，因此，探寻KOA的保守治疗方法乃重中之重。中医治疗KOA历史悠久，经验丰富，依据辨证论治原则遣方用药，佐以针灸治疗增强疗效，对减轻患者疼痛、改善病情有较大的优势，且安全性高、经济实惠。
　　 中药频次分析结果显示，纳入的134首方剂中，共使用18种功效类别的药物，其中使用最多的前4类为祛风湿药36味、补虚药33味、活血化瘀药24味和清热药17味。用药频次≥15次的药物有牛膝、当归、甘草、熟地黄、杜仲、川芎、白芍、茯苓、独活、桑寄生、鸡血藤、秦艽、黄芪等，共计32味。其中牛膝使用频次最高，为96次;其次为当归和甘草，分别为75次和64次。可见中医治疗KOA主要以祛风除湿、补益肝肾、活血化瘀为主。
　　 中医学认为，人老体衰，肝肾、气血亏虚，导致筋骨不荣，继而引起关节软骨退变，加之风寒湿三邪外侵，流注于骨，筋脉受阻，致血行不畅、瘀阻筋脉而发本病。说明发病的根本为人体气血不足、肝肾亏虚，而外在病因为风寒湿三邪。瘀血阻络为本病的关键病机。正如《诸病源候论》所言：“人体虚、腠理开，故受风邪。”“由气血虚，则受风湿，而成此病。”[13]《素问·痹论篇》记载：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜为着痹也……以冬遇此者为骨痹。”叶天士在《临证指南医案·痹证》中也提出：“风寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留著，气血皆伤，其化为败瘀凝痰，混处经络，盖有诸矣。”故治疗本病当以补肝肾、强筋骨、补益气血治其本，以祛风散寒胜湿、活血化瘀、通络止痛治其标[14-15]。牛膝、杜仲、熟地黄、枸杞子、桑寄生补益肝肾，强筋健骨;黄芪、茯苓、甘草扶脾益气，使气血旺盛，有助于祛风除湿;古人云，“治风先治血，血行风自灭”，故用当归、白芍、川芎、鸡血藤、丹参养血活血，行气止痛;独活、秦艽、威灵仙、骨碎补、防风祛风除湿，活络通痹;细辛搜风治风痹;桂枝祛寒止痛;白芍配甘草酸甘养阴，制约诸药热性，还可缓急止痛[16-18]。
　　 本研究聚类分析结果表明，第一类药物以祛风除湿、活血化瘀、补益肝肾为主，第二类药物以祛风除湿、通痹止痛、补益肝肾为主，第三类药物以补益肝肾、行气活血、祛湿止痛为主。三类药物均有祛风除湿、补益肝肾的功效。第一类药物有肉桂、白术、薏苡仁、枸杞子、生地黄、桂枝、淫羊藿、延胡索、山茱萸、补骨脂、木瓜、细辛、党参、续断、防风、丹参、红花，更适于血瘀较重的患者，其活血化瘀效果最佳;第二类药物有黄芪、骨碎补、秦艽、威灵仙、独活、桑寄生、鸡血藤，其补肝肾、止痹痛效果最佳，更适于疼痛较重的患者;第三类药物有杜仲、川芎、熟地黄、白芍、茯苓、当归、甘草、牛膝，为治疗KOA的常用药，适用于KOA的各个时期和证型。 　　 通过本次分析，了解KOA的中药使用规律，为临床治疗KOA的选方用药提供了一定的参考。由于临床对本病的证候分型尚无统一的分类标准，故本次未做常用药物与具体证型之间关联的研究。
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　　收稿日期：2019-10-14;修回日期：2019-12-06
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