苦参碱注射液联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者病毒学及肝纤维化指标的影响
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【摘要】 目的 探讨苦参碱注射液联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者病毒学及肝纤维化指标的影響。方法 94例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者， 按随机数字表法分为对照组和观察组， 每组47例。对照组给予阿德福韦酯治疗， 观察组在对照组治疗基础上联合苦参碱注射液治疗。两组均治疗24周。比较两组的乙型肝炎E抗原（HBeAg）阴转率、乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）阴转率、HBeAg血清转换率、血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和透明质酸酶（HA）水平。结果 治疗24周后， 观察组HBeAg阴转率31.91%、HBV-DNA阴转率53.19%、HBeAg血清转换率23.40%， 高于治疗12周的4.26%、14.89%、2.13%;对照组HBeAg阴转率12.77%、HBV-DNA阴转率29.79%、HBeAg血清转换率8.51%， 高于治疗12周的2.13%、12.77%、0;观察组治疗24周后上述指标均显著高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗24周后， 观察组Ⅳ-C （93.52±8.85）ng/ml、 PCⅢ（97.37±10.08）ng/ml、LN（82.39±7.46）ng/ml、HA（102.28±11.83）ng/ml， 均低于治疗前的（140.69± 11.28）、（192.86±16.12）、（169.47±10.16）、（336.49±18.64）ng/ml;对照组Ⅳ-C（111.75±9.68）ng/ml、PCⅢ（157.62±14.96）ng/ml、LN（103.62±7.58）ng/ml、HA（143.64±10.80）ng/ml， 均低于治疗前的（141.03± 10.34）、（193.19±15.44）、（168.55±9.84）、（334.92±18.36）ng/ml;观察组治疗24周后上述指标均低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗24周后， 观察组不良反应发生率为4.26%， 低于对照组的17.02%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 苦参碱注射液联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者， 可有效改善肝纤维化， 不良反应较少， 值得在临床推广应用。
【关键词】 苦参碱注射液;阿德福韦酯;拉米夫定耐药;慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎会引发患者肝功能障碍， 发生肝纤维化， 严重危害患者生命健康。相关研究证实， 及早对肝纤维化初期的患者进行干预治疗， 可缓解或治愈肝纤维化。拉米夫定作为一线抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化的药物， 在临床应用广泛， 能有效抑制肝细胞变性、延缓肝炎疾病的发生， 但长期服用后患者易出现耐药性， 导致病情反复[1]。阿德福韦酯是一种口服抗病毒药物， 在体内被代谢成阿德福韦， 被细胞酶激活为阿德福韦二磷酸盐， 能够抑制DNA多聚酶活性， 适合对拉米夫定产生耐药的乙型肝炎病毒患者[2]。苦参碱注射液具有抗乙型肝炎病毒、改善肝功能、参与免疫调节等功效， 对慢性乙型肝炎疗效明确。本研究探讨苦参碱注射液联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者病毒学及肝纤维化指标的影响， 现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选取2016年3月～2018年5月本院收治的94例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者作为研究对象， 纳入标准：①经临床诊断为慢性乙型肝炎的患者;②患者及其家属均知情本研究并签署知情同意书;③近期未使用抗病毒类药物治疗。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组， 每组47例。对照组：男28例， 女19例;年龄22～60岁， 平均年龄（41.12±8.10）岁。观察组：男27例， 女20例;年龄21～62岁， 平均年龄（42.53±8.28）岁。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
1. 2 方法 两组均给予保肝护肝功能、营养支持等常规治疗。对照组：给予阿德福韦酯片[葛兰素史克（天津）有限公司， 国药准字H20050651， 规格：10 mg/片]10 mg/次， 1次/d， 口服。观察组：在对照组的治疗基础上联合苦参碱注射液（广州白云山明兴制药有限公司， 国药准字H10950071， 规格：5 ml∶50 mg）， 150 mg（15 ml）加入到10%葡萄糖注射液500 ml中， 1次/d， 连续给药2周后停止用药2周。两组均治疗24周。
1. 3 观察指标 ①于患者治疗前、治疗12周时、治疗24周 时， 采用化学发光微粒子免疫法、实时荧光定量 PCR 法、自动生化分析仪、放射免疫法对HBeAg、乙肝e抗体（抗-HBe）、HBV-DNA、HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平进行检测并比较。②观察比较两组不良反应发生情况。
1. 4 统计学方法 采用SPSS21.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 两组血清学和病毒学指标水平比较 两组患者治疗 24周HBeAg阴转率、HBV-DNA阴转率、HBeAg血清转换率明显高于治疗12周， 差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组患者治疗24周HBeAg阴转率、HBV-DNA阴转率、HBeAg血清转换率明显高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2. 2 两组肝纤维化指标水平比较 治疗后， 两组患者的血清PCⅢ、LN、Ⅳ-C、HA水平均明显下降， 同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）;观察组上述指标显著低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2. 3 两组不良反应发生情况比较 对照组发生呕吐2例， 腹痛3例， 头晕3例， 不良反应发生率为17.02%;观察组发生腹痛1例， 头晕1例， 不良反应发生率为4.26%。观察组不良反应发生率低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。 3 讨论
拉米夫定为临床应用最广的核苷类药物， 通过抑制HBV-DNA聚合酶从而阻碍乙型肝炎病毒的复制， 患者长期使用后易发生耐药性而导致治疗无效及疾病复发[3]。目前正筛选新的药物治疗慢性乙型肝炎。阿德福韦酯是替诺福韦的酯类前体药物， 口服后代谢为阿德福韦， 在细胞激酶的作用下生成阿德福韦二磷酸盐[4]， 阿德福韦二磷酸盐通过抑制HBV-DNA多聚酶（逆转录酶）， 来达到抑制乙型肝炎病毒复制的作用[5]。阿德福韦酯适用于血清氨基酸转移酶持续升高或肝臟组织学活动性病变的肝功能代偿的慢性乙型肝炎患 者[6]。苦参碱注射液中有效成分为氧化苦参碱。体外试验表明， 苦参碱可以抑制肝组织出现变态反应， 提高肝微粒体细胞含量， 减轻肝细胞炎症反应， 提高抗病毒效果[7]。另外， 有研究证实， 慢性炎症损伤是导致肝纤维化的主要原因， 苦参碱注射液能有效缓解肝功能损伤， 改善肝纤维化状态， 调节机体免疫力[8]。
综上所述， 苦参碱注射液联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎能提高HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率， 并降低患者的血清Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平， 可有效改善肝纤维化， 不良反应较少， 值得在临床推广应用。
参考文献
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[收稿日期：2019-02-26]
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