长期应用阿德福韦酯治疗的慢性乙型肝炎患者的尿磷排泄指数变化对肾脏损害预测的相关性研究

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　　[摘要] 目的 探討长期应用阿德福韦酯（ADV）治疗的慢性乙型肝炎（HBV）患者尿磷排泄指数（FEPO4）变化对早期肾损害预测的相关性。 方法 收集2006年7月～2018年6月在我院诊治并于36个月后随访的150例CHB患者，平均随访时间7.7年。根据用药时间，分别于治疗第3～6年、6～9年、9～12年设为观察组A（治疗第3～6年）、观察组B（治疗第6～9年）、观察组C（治疗第9～12年）。比较各组FEPO4与eGFR的变化情况。 结果 治疗后，各观察组eGFR值均未显示异常（均>90 mL/min），其中观察组A、观察组C与观察组B比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;各观察组FEPO4值均>5%，其中观察组A、观察组C与观察组B比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。根据FEPO4、eGFR 的ROC曲线分析显示，曲线下面积（AUC）分别为0.762、0.704，以检测的灵敏度与特异度之和最大值所对应的值为截定点，得到FEPO4的最佳临界点为5.69%，灵敏度为88.90%，特异度为57.10%;eGFR 的最佳临界点为107.50 mL/min，灵敏度为61.90%，特异度为19.40%。 结论 本研究对于用药时间是否是早期肾损害的危险因素未得出定论，还有待进一步研究。FEPO4的灵敏度与特异度均高于eGFR，可见FEPO4可更灵敏地反映ADV的早期肾损害。通过本研究，认为对长期服用ADV治疗的HBV患者，加强检测FEPO4指标对早期评估肾损害、及时干预具有一定的意义。鉴于本研究样本量不大，其临床可行性尚需进一步大样本的研究。
　　[关键词] 慢性乙型肝炎;阿德福韦酯;尿磷排泄指数;肾功能损害
　　[中图分类号] R512.62;R692          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）12-0024-04
　　Correlation between changes of urinary phosphorus excretion index and prediction of renal damage in patients with chronic hepatitis B treated with adefovir dipivoxil
　　ZHAO Qingfeng1   XIAO Zhaoying1   ZHANG Dongping2   XU Mengqiu1   LOU Jiongbo1   SHAO Yan2   DING Qiuming3
　　1.Department of Infectious Diseases， Shengzhou People's Hospital， Zhejiang University First Hospital Shengzhou Branch， Shengzhou   312400， China; 2.Department of Pharmacy， Shengzhou People's Hospital， Zhejiang University First Hospital Shengzhou Branch， Shengzhou 312400， China;3.Department of Clinical Laboratory， Shengzhou People's Hospital， Zhejiang University First Hospital Shengzhou Branch， Shengzhou 312400， China
　　[Abstract] Objective To investigate the correlation between the changes of urinary phosphorus excretion index （FEPO4） and early renal damage prediction in patients with chronic hepatitis B （HBV） treated with adefovir dipivoxil （ADV） for long term. Methods A total of 150 patients with CHB who were admitted in our hospital from July 2006 to June 2018 and followed up after 36 months were enrolled. The average follow-up time was 7.7 years. According to the time of administration， the patients with treatment 3-6 years， 6-9 years and 9-12 years were set as observation group A， observation group B and observation group C， respectively. The changes of FEPO4 and eGFR in each group were compared. Results After treatment， the eGFR values were not abnormal in all observation groups（both >90 mL/min）， and the difference between the observation group A， the observation group C and the observation group B was significant （P<0.05）. FEPO4 value All the observation groups were >5%， and the difference between the observation group A， the observation group C and observation group B was significant （P<0.05）. According to the ROC curve analysis of FEPO4 and eGFR， the area under the curve （AUC） was 0.762 and 0.704， respectively. The value corresponding to the maximum value of the sum of sensitivity and specificity of the detection was the cutoff point， and the optimal critical point of FEPO4 was 5.69%， the sensitivity was 88.90%， the specificity was 57.10%. The optimal critical point of eGFR was 107.50 ml/min， the sensitivity was 61.90%， and the specificity was 19.40%. Conclusion This study has not been conclusive about whether the time of administration is a risk factor for early renal damage， and further research is needed. The sensitivity and specificity of FEPO4 are higher than that of eGFR. It can be seen that FEPO4 can reflect the early renal damage of ADV more sensitively. Through this study， we believe that in HBV patients with long-term use of ADV treatment， strengthening the detection of FEPO4 indicators to early assessment of renal damage and timely intervention has a certain significance. Given the small sample size of this study， its clinical feasibility requires further large sample studies. 　　[Key words] Chronic hepatitis B; Adefovir dipivoxil; Urinary phosphorus excretion index; Renal dysfunction
　　阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）是一种单磷酸腺苷核苷酸类似物，通过竞争自然底物脱氧腺苷三磷酸终止病毒DNA链延长发挥抗病毒作用[1]。我国慢性乙型肝炎的发生率较高，自2005年ADV在我国上市以来，被广泛应用于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者的抗病毒治疗中[2-3]，由于该药代谢物经肾小球滤过和肾小管以主动分泌的方式由肾脏排泄，长期使用有肾损伤风险，所以加强对ADV所致腎损害的认知意义重大，但目前尚缺乏肾损伤的早期较敏感指标的观察，对ADV早期肾损伤的预知能力仍是不足[4-5]。多项研究对肾功能评估是基于血肌酐、尿素氮和估计肾小球滤过率（eGFR）而完成的，但这些指标均不够敏感，不能早期发现肾脏功能和结构的损伤[6-7]。本研究针对我院2006年7月～2018年6月诊治的150例单用或联用ADV的HBV患者，通过随机检测尿磷排泄指数（FEPO4）与传统反映肾损害的指标eGFR变化相比较进行对比研究，旨在探讨FEPO4变化对早期肾损害预测的相关性[8]，为临床实践提供参考。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　收集2006年7月～2018年6月间在我院诊治并于36个月后随访的150例CHB患者，平均随访时间7.7年，诊断标准符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》，入选患者年龄31～84岁，中位数为50岁，男110例，女40例。其中40例患者单用ADV（正大天晴药业集团股份有限公司，规格：胶囊剂，10 mg）10 mg/d，110例患者为每日ADV10 mg/d联用治疗，中位治疗时间为7.8年。排除标准：（1）依从性差，随访期间失访或出现对eGFR产生影响因素的病例;（2）无定期随访，或随访期间更换治疗方案的病例;（3）ADV使用前eGFR异常者;（4）任何肝功能失代偿性肝病表现者，对研究药物过敏者，除乙肝外的慢性肝病（如血色病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、毒素接触和地中海贫血等疾病）;（5）有基础肾病或高血压、糖尿病等其他并发症对eGFR产生影响的病例。所有入组患者均签署知情同意书。
　　1.2 早期肾功能损害判定
　　连续2次检测血肌酐（Cr）>106 μmol/L或较基线水平升高>44.2 μmol/L或胱抑素C（Cys-C）≥1.09 mg/L 或 eGFR（CKD-EPI、MDRD）≤90 mL/（min·1.73 m2）[5]。并将eGFR下降分为3级，仅有尿常规改变和/或肾小球滤过率下降<30%为轻度下降，30%～50%为中度下降，>50%为重度下降[9]。
　　1.3 方法
　　150例患者，40例单用ADV，每日10 mg/d;110例联用ADV，每日10 mg/d。根据用药时间，分别于治疗第3～6年、6～9年、9～12年设为观察组A（治疗第3～6年）、观察组B（治疗第6～9年）、观察组C（治疗第9～12年），主要观察指标包括症状、体征的改变、HBVDNA、HBV血清标志物、肝功能、血糖、尿素氮、血Cr、Cys-C、电解质、腹部B超或CT、尿磷、尿液肌酐及eGFR等，并检测分析以上各指标的变化，观察尿常规变化，比较各组FEPO4与eGFR变化。实验室数据采用随机随访复查时的数据，其中FEPO4=（尿磷×血肌酐）×100%/（血磷×尿肌酐）[8]，尿磷与尿肌酐均是随机尿，同时观察记录相关不良反应。选取有统计学意义的FEPO4与eGFR指标构建受试者操作特征曲线（ROC曲线）。ROC曲线下面积（AUC）>0.7是较高的诊断指标，面积越大准确性越高。根据ROC曲线计算出FEPO4与eGFR诊断准确度最高的临界值，以及该值所对应的灵敏度和特异度，评价两者对长期应用ADV早期肾功能损害的预判价值。
　　1.4 检测方法
　　HBV血清标志物包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、抗HBe及抗HBc，由雅培公司生产的免疫检测试剂盒检测。HBVDNA由中国上海复星生物科技有限公司提供的试剂盒检测，检测的线性范围为（1×102～1×109）IU/mL。肝功能、血糖、尿素氮、血肌酐、电解质、尿磷、尿液肌酐及eGFR等生化指标由我院检验科检测。
　　1.5 统计学方法
　　采用SPSS19.0统计学软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，组间数据比较采用方差分析，组间多重比较采用LSD法，P<0.05为差异有统计学意义（双侧检验）。有统计学意义的指标构建ROC曲线，计算曲线下面积和诊断准确度最高的临界值及其对应的灵敏度和特异度。
　　2 结果
　　2.1 基线特征
　　纳入统计的CHB患者共150例，男110例，女40例，FEPO4为（4.81±0.91）%，eGFR为（102.21±13.05）mL/min。其中观察组A 57例，男38例，女19例，平均年龄（50.96±3.84）岁，ADV单药治疗13例，联用44例;观察组B 45例，男35例，女10例，平均年龄（50.15±3.03）岁，ADV单药治疗10例，联用35例;观察组C 48例，男37例，女11例，平均年龄（48.32±4.81）岁，ADV单药治疗17例，联用31例。各组的性别、年龄、联合治疗、患者基本情况等基线水平比较均具有可比性。
　　2.2 三组患者治疗后FEPO4与eGFR水平比较
　　治疗后，eGFR值各观察组均未显示异常（均>90 mL/min），其中观察组A、观察组C与观察组B比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;FEPO4值各观察组均>5%，其中观察组A、观察组C与观察组B比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。 　　2.3 ROC曲线判断FEPO4与eGFR对早期肾损害的预判效能
　　根据ROC曲线分析显示，FEPO4、eGFR 的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.762、0.704，以检测的灵敏度与特异度之和最大值所对应的值为截定点，得到FEPO4的最佳临界点为5.69%，灵敏度为88.90%，特异度为57.10%;eGFR 的最佳临界点为107.50 mL/min，灵敏度为61.90%，特异度为19.40%;可见FEPO4 的ROC曲线下面积较大，其在长期应用ADV的HBV感染者中早期肾功能损害的灵敏度、特异度高于eGFR，见封三图5、表2。
　　3 讨论
　　近年来，有关ADV肾损害的病例报道越來越多，多项研究对肾功能评估也只是基于血肌酐、尿素氮和eGFR等而完成，但这些指标对早期肾损伤的预知能力仍是不足[9-11]，若能及时发现和诊断，及时调整用药，ADV对肾损害是具有可逆性的;但若对ADV使用过程中的不良反应尤其肾功能异常缺乏认知及监测，将可导致不可逆肾功能损伤、低磷性骨病和范可尼综合征[12-15]。故找出早期肾损害的检测指标，及时进行干预，对长期服用ADV患者减少肾脏损害具有积极意义。
　　目前ADV导致肾损害的机制尚在探索中，本研究从ADV药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）切入，根据其肾脏排泄途径，找出相关的敏感指标。通常认为，ADV肾毒性的发生机制可能是肾小管阴离子转运蛋白（human organic anion transporter 1，HOAT-1）能主动摄取ADV，使其在肾脏近曲小管浓度升高，抑制了近曲小管细胞的线粒体DNA聚合酶γ，导致线粒体肿胀变性，使肾小管线粒体DNA数量明显减少甚至耗竭，导致肾小管功能障碍，从而使肾小管对磷等物质的重吸收减少，排出增多，出现低磷血症[16-20]。Kim等[20]报道，低血磷的严重程度与血清肌酐水平异常无明显相关性。低磷血症的发生均早于血清肌酐异常，这是因为ADV肾毒性的靶位是肾近曲小管，其早期表现主要是肾小管重吸收障碍，对血磷的重吸收减少，导致低磷血症;而血清肌酐与肾小球滤过率有关，是ADV肾毒性的进一步表现，所以传统的通过血清肌酐的eGFR指标已不能反映早期肾损害。但大多数低磷血症患者是无症状的，即使有，其症状也是非特异性的，一般来说，患者可能会抱怨骨骼肌无力，尤其是呼吸肌肉。所以如果对低磷血症的诊断不通过病史和体格检查，那么在ADV治疗过程中对FEPO4指标的检测将有助于我们发现早期的肾损害（在正常生理条件下，FEPO4应小于5%）[8]。
　　本研究纳入的病例均按常规剂量（10 mg）ADV口服治疗，根据用药时间分别设为观察组A（治疗第3～6年）、观察组B（治疗第6～9年）、观察组C（治疗第9～12年），各组的年龄、性别、联合治疗、患者基本情况等基线水平均具可比性（P均>0.05）。经治疗后，eGFR值在各观察组中均未显示异常（均>90 mL/min），其中观察组A、C与观察组B比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;而FEPO4值在各观察组中均显示异常（均大于5%），其中观察组A、C与观察组B相比较，差异均有统计学意义（P<0.05），这与eGFR值趋势一致。本研究结果提示，用药时间在治疗第6～9年组与治疗第3～6年组比较差异有统计学意义，表明用药时间可能是早期肾损害的危险因素，与张鹏等[5]报道一致;但本次研究亦发现用药时间在治疗第9～12年组与治疗第6～9年组相比较，FEPO4与eGFR两指标也各具有统计学意义，而结果却都是好转趋势。Kim等[21]对肾功能损害相关危险因素的多变量分析中，亦表明年龄是惟一有统计学意义的危险因素，未发现服药时间等是低磷血症和肌酐异常的危险因素。
　　在本研究中，利用ROC曲线来分析FEPO4与eGFR两指标对肾损害的灵敏度与特异度，结果显示FEPO4、eGFR 的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.762、0.704，可见FEPO4 的ROC曲线下面积较大;FEPO4、eGFR 的灵敏度分别为88.90%、61.90%，特异度分别为57.10%、19.40%，FEPO4的灵敏度与特异度均高于eGFR;以检测的灵敏度与特异度之和最大值所对应的值为截定点，得到FEPO4的最佳临界点为5.69%，eGFR 的最佳临界点为107.50 mL/min，与文献报道基本一致[5，8]。可见，FEPO4的灵敏度与特异度均高于传统反映肾损害的指标eGFR，FEPO4可更灵敏地反映ADV的早期肾损害。
　　综上，我们认为对长期服用ADV治疗的HBV患者，加强检测FEPO4指标来早期评估肾损害，及时干预具有一定的意义。鉴于本研究样本量不大，其临床可行性尚需进一步大样本的研究。本研究对于用药时间是否是早期肾损害的危险因素未得出定论，还有待进一步研究。
　　
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　　（收稿日期：2018-08-01）
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