老年女性2型糖尿病合并骨质疏松症患者生化指标分析

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　　摘 要 目的：探討老年女性2型糖尿病合并骨质疏松症患者的生化指标特征。方法：选取参加2019年度社区体检的老年女性2型糖尿病患者306人，根据骨密度分为糖尿病合并骨质疏松症（T2DM+OP）组154人，单纯糖尿病（T2DM）组152人。T2DM+OP组患者平均年龄为（68.24±5.74）岁，T2DM组患者平均年龄为（67.84±4.59）岁。比较两组血清钙（Ca）、磷（P）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、碱性磷酸酶（ALP）、25羟维生素D（25（OH）D）、骨钙素（OC）、甲状旁腺素（PTH）等水平的差异。结果：T2DM+OP组的25（OH）D和OC的中位数水平低于T2DM组（49.66 nmol/ml比74.02 nmol/ml，P<0.001；10.91 ng/ml比17.14 ng/ml，P<0.001）；T2DM+OP组的PTH中位数水平高于T2DM组（53.92 pg/ml比40.12 pg/ml，P<0.001）。2组Ca、P、ALT、AST、CRE、BUN、ALP中位数水平的差异无统计学意义（P>0.05）。结论：25（OH）D、OC、PTH对老年女性2型糖尿病患者合并骨质疏松症具有一定的预测价值，出现异常应尽早进行骨密度检查以明确诊断。
　　关键词 2型糖尿病；骨质疏松症；老年女性；生化指标
　　中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）06-0051-04
　　Analysis of biochemical index in elderly female patients with type 2 diabetes mellitus and osteoporosis
　　FANG Yuan1， ZHENG Xi1， QIAO Ziying2
　　（1. Department of General Medicine of Jiangwan Community Health Service Centre of Hongkou District， Shanghai 200434， China； 2. Department of Traditional Chinese Medicine of Jiangwan Community Health Service Centre of Hongkou District， Shanghai 200434， China）
　　ABSTRACT Objective： To explore the characteristics of biochemical indexes in elderly female patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） and osteoporosis（OP）. Methods： Three hundred and six elderly female patients with T2DM who participated in the community physical examination in 2019 were selected， and according to bone mineral density， 154 people were divided into a T2DM + OP group and 152 people into a simple diabetes group. The average age of patients in the T2DM + OP group was （68.24±5.74） years， and the average age of patients in the simple diabetes group was （67.84±4.59） years. The differences of the levels of serum calcium（Ca）， phosphorus（P）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， creatinine（CRE）， urea nitrogen（BUN）， alkaline phosphatase（ALP）， 25-hydroxyvitamin D（25 （OH） D）， osteocalcin（OC）， and parathyroid hormone（PTH） were compared between the two groups. Results： The median levels of 25 （OH） D and OC in the T2DM + OP group were lower than those in the simple diabetes group（49.66 nmol/ml vs. 74.02 nmol/ml， P<0.001； 10.91 ng/ml vs. 17.14 ng/ml， P<0.001）； the median level of PTH in T2DM + OP group was higher than that in simple diabetes group（53.92 pg/ ml vs. 40.12 pg/ml， P<0.001）； there were no significant differences in the median levels of Ca， P， ALT， AST， CRE， BUN， and ALP between the two groups（P>0.05）. Conclusion： 25 （OH） D， OC， and PTH have certain predictive value for elderly female patients with T2DM and OP， and bone mineral density examination should be performed as soon as possible to confirm the diagnosis when the index is abnormal. 　　KEY WORDS type 2 diabetes mellitus； osteoporosis； elderly women； biochemical index
　　据大规模人群流行病学调查结果显示，我国2型糖尿病的患病率呈现逐年递增趋势，60岁以上老年人的糖尿病患病率超过20%[1]。老年女性2型糖尿病患者的骨代谢呈现骨吸收活跃，而骨形成相对稳定或不足的状态，易伴发骨质疏松症。有研究结果显示，绝经后女性2型糖尿病与骨质疏松症共患率高达54%[2]。本研究旨在分析老年女性2型糖尿病合并骨质疏松症患者的血生化指标特点，为寻找预测2型糖尿病合并骨质疏松症的生化指标提供依据。
　　1 对象与方法
　　1.1 对象
　　本次研究对象为在上海江湾镇街道社区卫生服务中心建立糖尿病管理档案的，并参加2019年4-6月社区糖尿病并发症筛查体检的60岁以上女性2型糖尿病患者。纳入标准：（1）从未经过双能X线骨密度检测及骨质疏松症诊断，且未服用过任何抗骨质疏松药物；（2）既往无慢性肝脏、肾脏、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、血液系统、自身免疫性等疾病的病史；（3）既往无中轴骨（脊柱、髋关节）脆性骨折史；（4）近期无钙剂、维生素D及糖皮质激素使用史；（5）自愿参加本研究各项检查。所有研究对象均签署知情同意书。
　　本研究共入选符合纳入标准的2型糖尿病患者306人，根据双能X线骨密度检测结果分成糖尿病合并骨质疏松症（T2DM+ OP）154人，单纯糖尿病（T2DM）152人。T2DM+OP组患者的平均年龄为（68.24±5.74）岁，平均体重指数为（22.51±2.13）kg/m2；T2DM组患者的平均年龄为（67.84±4.59）岁；平均体重指数为（22.49±2.04）kg/m2，两组对象的年龄和BMI差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 方法
　　1.2.1 血生化指标测定
　　抽取所有研究对象清晨空腹静脉血，测定钙（Ca）、磷（P）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、碱性磷酸酶（ALP）、25羟维生素D（25（OH）D）、骨钙素（OC）、甲状旁腺素（PTH）等的水平。
　　1.2.2 骨密度測定
　　所有对象于采血当天至医疗联合体的上级医院骨质疏松专科接受双能X线骨密度检测，所用测量仪器型号为美国GE Lunar公司生产的Prodigy型，测量部位包括腰椎（L1～L4单节椎体和均值）和左侧股骨近端（股骨颈、Wards三角、大粗隆、股骨干和全髋）。
　　1.3 骨质疏松症诊断标准
　　参照原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）推荐的基于双能X线吸收仪测定骨密度分类的诊断标准，选取腰椎（L1～L4均值）、股骨颈和全髋3处的骨密度与同性别、同种族健康成人骨峰值骨密度比较，任1处或1处以上部位T值≤-2.5为骨质疏松，-1.0≥T值>-2.5为低骨量，T值>-1.0为正常[3]。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS 19.0软件进行统计分析。本研究数据为非正态分布，计量资料用中位数（M）和四分位间距（IQR）表示，比较采用非参数Wilcoxon秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 骨代谢直接相关指标
　　T2DM+OP组患者的25（OH）D与OC水平低于T2DM组，而PTH水平高于T2DM组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者的血Ca、血P差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
　　2.2 骨代谢间接相关指标
　　两组患者的ALT、AST、ALP、CRE、BUN的水平差异无统计学意义（P>0.05，表1）。
　　3 讨论
　　近年有研究表明有几种比较共识的机制导致2型糖尿病患者更易并发骨质疏松症。如肥胖与胰岛素抵抗促进慢性炎症因子（肿瘤坏死因子，白细胞介素-6，C反应蛋白）水平增高，继而激活成骨细胞凋亡并诱导间充质干细胞向脂肪细胞分化增多，而向成骨细胞分化减少，从而影响成骨环节[4]；高血糖与糖基化终末产物（AGEs）激活PI3K/Akt信号传导，诱导活性氧（ROS）产生，激发氧化应激反应，对成骨细胞增殖分化产生抑制[5-6]；治疗2型糖尿病所使用的噻唑烷二酮类药物，促进过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ表达增加，抑制成骨细胞分化同时又优先促进间充质干细胞向脂肪细胞分化，减少成骨细胞数量[7]。因此，有人将骨质疏松症作为2型糖尿病在骨骼系统的并发症看待，并命名为糖尿病性骨质疏松[8]。综上所述，2型糖尿病患者骨代谢以成骨环节受影响较明显，呈现出骨强度下降和骨折风险增高的特点，而骨矿量有时并无明显降低。因此，临床中常用的双能X线吸收测量方法只能用来评估骨密度以及预测骨折风险，并不能直接评估骨强度[9]。而且，骨密度降低是骨代谢的结果，并非早期表象[10]。因而需要优选更早期反映骨代谢动态变化的指标来预测2型糖尿病合并骨质疏松症。
　　ALT和AST是评价肝脏细胞受损的重要指标，在各类肝脏原发性疾病中有重要临床指导价值[11]。但是这些转氨酶的异常也常见于其他肝脏外疾病，如内分泌系统的甲状腺机能亢进，呼吸系统的肺源性心脏病，结缔组织疾病，恶性组织细胞病等[12]；同时也与肥胖、血糖异常、高三酰甘油血症、高胆固醇血症、骨质疏松、高血压等代谢性问题，以及烟、酒嗜好和不运动等不良生活习惯有关联[13]。本研究结果也提示ALT、AST指标对于2型糖尿病合并骨质疏松并没有特异性。ALP主要由肝脏分泌，骨骼、肠道、肾脏组织也有分泌。2型糖尿病存在不同程度胰岛素抵抗、慢性炎症反应水平增高、并发糖尿病肾病等的病理生理状态都会导致ALP水平增高[14]。而骨质疏松患者存在不同程度骨转换水平增高，导致血骨源性ALP增高，骨源性ALP是总ALP组成部分，因而血中总ALP水平也会增高[15]。BUN和CRE是临床判断肾功能常用生化指标。当2型糖尿病微血管病变累及肾小动脉及肾小球时，血CRE和BUN会升高[16]。骨质疏松症通过维生素D与甲状旁腺调控钙磷代谢水平而与肾脏功能也有广泛关联[17]，临床上也常见骨质疏松合并糖尿病和慢性肾功能不全[18]，因此ALP、BUN、CRE并不能特异性检出2型糖尿病患者合并骨质疏松的情况，本研究的检测结果也说明这一点。
　　参与骨代谢环节中的钙调激素是人体钙磷代谢的主要调节因子，其中25（OH）D与PTH是一对核心因子，两者以血清钙离子浓度与钙磷乘积恒定范围为介导，协同发挥钙磷代谢的调控作用，维持血清总钙、磷水平与骨骼钙磷库之间的稳态。2型糖尿病患者由于尿糖水平高，导致渗透性利尿作用，引发钙离子和磷离子加速丢失，血清钙、磷离子水平下降刺激PTH代偿性增高，使骨转化水平增高，动员更多骨骼中的钙、磷释放入血维持血清钙、磷离子浓度的稳态[19]。如果同时合并骨质疏松症，骨转换水平加快，破骨细胞与成骨细胞活性增高，骨细胞分泌成纤维细胞生长因子23（FGF 23）增多，FGF 23与肾小管和甲状旁腺处富集的Klotho蛋白结合，通过下调编码1α-羟化酶的Cyp27b1基因表达，抑制维生素D的合成与羟化过程，同时上调编码24-羟化酶的Cyp24a1基因表达，促进1，25二羟基维生素D3的分解[20]，明显降低血中25（OH）D水平，进一步影响肠道与肾小管对钙的重吸收，血钙离子浓度降低，再度强烈刺激甲状旁腺分泌更多的PTH入血，来维持血中钙、磷水平。因此，当2型糖尿病合并骨质疏松时，虽然作为钙磷调节结果的血总钙、磷水平可以维持平衡，但是FGF23/Klotho系统表达水平的变化导致血液中25（OH）D的降低与PTH的升高。本研究中，T2DM+OP组的25（OH）D水平明显低于T2DM组，而T2DM+OP组的PTH水平明显高于T2DM组，与文献报道结果一致。
　　另一项骨代谢相关指标OC在骨基质组织中广泛存在，是一种反映成骨细胞活性的骨代谢指标。由于糖尿病患者胰岛素缺乏和（或）敏感性下降，直接抑制成骨细胞合成OC，影响正常骨矿化[21]，能反映2型糖尿病以成骨环节受限为主的骨代谢特征。当同时合并骨质疏松症时，骨髓间充质干细胞基质交感分子1这一重要的成骨分化调控因子表达异常，使得成骨细胞膜上钙离子释放的钙通道功能异常，钙离子内流受阻，成骨细胞分化受阻，其分化活性标志物OC水平进一步降低[22]。本研究中结果也显示T2DM+OP组的OC水平明显低于T2DM组，提示OC具有较好的甄别作用。
　　由于本研究属于横断面调查研究，结果初步提示25（OH）D、PTH、OC三项指标在T2DM与T2DM+OP群体之间存在差异。但是用来早期预测2型糖尿病患者发生骨质疏松的作用尚需进行队列研究连续观察这些指标的变化趋势以及骨密度达到骨质疏松症诊断标准时的指标截值区间，方能更好地验证这些指标的预测性价值。
　　另外，由于本次纳入的研究对象也存在一定局限性。如自愿接受骨密度检查的男性2型糖尿病患者数极少，缺乏性别对比研究结果；遴选纳入的研究对象均为本社区2型糖尿病管理对象，年龄主要局限于老年群体，其他年龄段2型糖尿病患者是否具有相似的生化指标特征需要通过后续研究进一步观察。
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