克罗米芬联合调经固冲汤治疗多囊卵巢综合征不孕患者的效果及对血清IGF-1、VEGF表达的影响

来源:用户上传      作者:张靖

　　 【摘要】 目的：探讨克罗米芬联合调经固冲汤治疗多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者的效果及对血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）表达的影响。方法：纳入2017年1月-2018年2月本院收治的76例PCOS不孕患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组38例。对照组给予克罗米芬治疗，观察组同时联合调经固冲汤治疗。观察两组疗效，治疗前后血清IGF-1、VEGF表达含量，子宫内膜厚度，排卵及妊娠情况。结果：观察组临床总有效率为92.11%高于对照组的73.68%（P<0.05）;观察组治疗后血清IGF-1、VEGF表达含量均低于对照组（P<0.05）;观察组子宫内膜厚度大于对照组，优势卵泡个数多于对照组，6个月累计妊娠率高于对照组（P<0.05）。结论：多囊卵巢综合征不孕患者予以克罗米芬联合调经固冲汤治疗，可明显提升临床疗效，增加子宫内膜厚度，提升临床妊娠率，其机制可能与下调血清IGF-1、VEGF表达有关。
　　 【关键词】 调经固冲汤 克罗米芬 多囊卵巢综合征 不孕 IGF-1 VEGF
　　 [Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Clomiphene combined with Tiaojing Guchong Decoction in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） infertility and its effect on the expression of serum insulin-like growth factor-1 （IGF-1） and vascular endothelial growth factor （VEGF）. Method： A total of 76 patients with PCOS infertility admitted to our hospital from January 2017 to February 2018 were enrolled in the study. Patients were divided into the control group and observation group， according to the random number table method， with 38 cases in each group. The control group was treated with Clomiphene Citrate， and the observation group was treated with Tiaojing Guchong Decoction on the basis of the control group. The efficacy， serum IGF-1 and VEGF expression before and endometrial thickness， ovulation and pregnancy of two groups were observed. Result： The total effective rate of the observation group was 92.11% higher than 73.68% of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum IGF-1 and VEGF in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The endometrial thickness of the observation group was larger than that of control group， the number of dominant follicles was higher than that of control group， and the cumulative pregnancy rate at 6 months was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of patients with PCOS infertility by Clomiphene combined with Tiaojing Guchong Decoction can improve the clinical efficacy， increase the thickness of the endometrium， and improve the clinical pregnancy rate， the mechanism may be related to the down-regulation of serum IGF-1 and VEGF expression. [Key words] Tiaojing Guchong Decoction Clomiphene Polycystic ovary syndrome Infertility IGF-1 VEGFFirst-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Jiamusi 154002， China
　　
　　 多囊卵巢综合征（PCOS）在育龄期女性中发病率为5%～10%，是妇科临床常见的一种内分泌代谢紊乱综合征，亦是导致育龄期妇女无排卵性不孕的主要危险因素，调查发现，PCOS患者中，约90%者会发生不孕[1-3]。此外，有研究发现，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）在PCOS不孕患者的发生、发展中发挥了重要作用，两者均呈高表达[4]。针对PCOS不孕患者，西医主张采取促排卵药物治疗，克罗米芬为临床上促排卵的一线药物，可促进卵泡发育和成熟，排卵率达73%～87%，但其会对子宫内膜的生长与宫颈黏液造成影响，从而出现高排卵率、低妊娠率的结局[5]。中医认为，PCOS不孕是因肝、脾、肾功能失调所致，肾虚挟痰、闭经不孕为主要病因，治疗当以补肾化痰、調经固冲为法。调经固冲汤由肾气丸、导痰汤加减而成，既往已有研究证实，其可明显改善PCOS不孕患者生殖激素紊乱，降低胰岛素抵抗，增加子宫内膜厚度，提升妊娠率[6]。本研究探讨调经固冲汤联合克罗米芬治疗PCOS不孕患者的效果及对血清IGF-1、VEGF表达的影响。现报道如下。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 纳入2017年1月-2018年2月本院收治的76例PCOS不孕患者作为研究对象。纳入标准：（1）经超声检查确诊PCOS，西医诊断符合美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南（2013年）中有关PCOS的诊断标准[7]，不孕症参照《排卵障碍性不孕症诊断与治疗》中有关PCOS不孕症诊断标准[8];中医诊断辨证为肾虚挟痰证[9]：闭经或月经稀少，腰脊酸痛，神疲乏力，婚久不孕，舌淡胖，苔白，脉沉细。（2）宫颈形态正常，输卵管通畅。排除标准：（1）男方患有不育症;（2）合并有影响妊娠能力的疾病，如生殖道畸形、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、盆腔粘连等;（3）合并恶性肿瘤;（4）合并严重肝肾功能障碍。按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组38例。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。
　　1.2 方法 对照组给予常规西药治疗，自月经第5天开始口服克罗米芬（生产厂家：北京中新药业股份有限公司，批准文号：国药准字H13022188，规格：50 mg）治疗，50 mg/次，1次/d，连服5 d。观察组在常规西药治疗的基础上，联合调经固冲汤治疗，组方如下：熟地18 g，山药、续断、丹参各15 g，菟丝子、茯苓、山茱萸、陈皮各12 g，红花、莪术10 g，巴戟天、泽泻、半夏、枳实、胆南星、昆布、黄芩各9 g。温水煎服，100 mL/次，分早晚两次服用，连服5 d。两组均以3个月经周期为一疗程，共治疗2个疗程。每次用药结束后均隔天行一次阴道B超监测卵泡发育情况，当优势卵泡直径≥18 mm时，肌注绒促性素（生产厂家：上海丽珠制药有限公司，批准文号：国药准字H20033378，规格：2 000 U）10 000 U诱发排卵，注射日及次日嘱患者进行性生活，妊娠后均停止用药，并改服安胎药物。
　　1.3 观察指标与评定标准 （1）临床疗效。疗效评定标准。治愈：临床症状基本消失，月经正常且持续3个月，排卵正常为治愈;临床症状显著改善，经期恢复正常（40 d内）为显效;临床症状有所缓解，至少月经来潮1次有效;临床症状未见缓解，经期未见改善为无效[10]。总有效=治愈+显效+有效。（2）实验室检测。治疗前及每个月经周期第3～5天，采集外周静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min，取血清，采用增强化学发光法检测IGF-1表达含量，采取化学发光法检测VEGF表达含量，检测过程按照试剂盒（山东一达生物科技有限公司）说明书进行。（3）子宫内膜厚度、排卵及妊娠情况。治疗前及治疗后每个月经周期10～16 d，采用阴道B超检测一次子宫内膜厚度;自月经来潮的第12天开始，隔天一次行阴道B超检查，监测卵泡发育情况，至发现优势卵泡（直径≥18 mm）后，肌注绒促性素，并指导性生活。排卵后14 d，测血清绒促性素确定是否妊娠，若排卵后28 d腹部B超观察到宫腔内妊娠囊及胎心搏动则视为临床妊娠。
　　1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组一般资料比较 对照组38例患者中，年龄24～35岁，平均（28.42±2.50）岁;不孕年限1～5年，平均（2.15±0.48）年;体质量指数23.73～27.39 kg/m2，平均（25.38±1.39）kg/m2。
　　观察组38例患者中，年龄23～36岁，平均（28.39±2.46）岁;不孕年限1～5年，平均（2.12±0.46）年;体质量指数23.69～27.48 kg/m2，平均（25.41±1.42）kg/m2。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　2.2 两组临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=4.547，P=0.033），见表1。
　　2.3 两组血清IGF-1、VEGF表达含量比较 两组治疗前IGF-1、VEGF表达含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后血清IGF-1、VEGF表达含量均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.4 两组子宫内膜厚度、排卵及妊娠情况比较 观察组子宫内膜厚度大于对照组，优势卵泡个数多于对照组，6个月累计妊娠率高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
　　3 讨论
　　 PCOS的发病机制较为复杂，但普遍认为与遗传、环境、胰岛素抵抗、性激素分泌失调等存在相关性[11]。克罗米芬是一种具有强抗雌激素效应、弱雌激素样效应的非甾体制剂，能够与雌激素的受体竞争性结合，促进卵泡发育，但其会对子宫内膜的生长产生影响，导致子宫颈松弛，继而影响患者受孕情况[12-13]。中医认为，PCOS属“不孕”“月经失调”“闭经”等范畴，其主要的病理机制为肾-天癸-冲任相互调节失约[14]。肾藏精，主生殖，肾气盛则天癸至，任脉通，太冲脉盛，月经如期而至，方能孕育有子;肾虚则下焦津液无法蒸腾，或肾阳虚衰，脾阳不振，运化失司，气运停滞，津液聚而成痰，阻滞经脉，阻塞胞宫，而致闭经不孕，肾虚挟痰，故治疗当以补肾化痰、调经固冲为法。
　　 调经固冲汤由肾气丸、导痰汤加减而成，方中熟地、山茱萸、山药补肾养血调经[15];莪术、红花、丹参活血通经、祛瘀止痛;巴戟天、菟丝子、续断补肾调冲、温阳利水;黄芩、陈皮、枳实清热燥湿、理气行滞、助痰湿之运化;泽泻、茯苓利尿行水祛痰;胆南星、半夏、昆布软坚化痰[16]。诸药合用，全方共奏补肾化痰、调经固冲之功效。本研究结果显示，观察组临床总有效率高于对照组，子宫内膜厚度大于对照组，优势卵泡个数多于对照组，6个月累计妊娠率高于对照组（P<0.05），该结果基本与既往文献[17]報道相符。表明，在常规西药治疗的基础上，联合中药调经固冲汤治疗，可明显提升临床疗效，增加子宫内膜厚度，提升临床妊娠率，究其原因，调经固冲汤联合克罗米芬治疗具有协同增效的作用，可使肾气充盈，水湿得以蒸化，湿祛痰消，气机通畅，冲任调和，诸症随之而解。 　　 研究证实，血清IGF-1、VEGF表达情况与PCOS的发生发展存在相关性[18]。IGF-1参与调节卵巢雄激素的形成过程，可诱导雄激素的分泌与合成，而雄激素的含量增加会影响排卵功能。孙君立等[19]研究证实，相较于正常对照组而言，PCOS患者血清中IGF-1表达含量明显提升，且IGF-1的过表达引起卵巢对黄体生成素的敏感性增加，并增加了卵泡募集的数目，而且雄激素的局部产生会造成已发育至某特定阶段的卵泡停止发育。VEGF属于一种高效促血管生成因子，可维持卵泡周围血流，可增加毛细血管的通透性而导致血浆蛋白外渗，并由此造成卵巢基质增大而对卵泡的发育与成熟造成影响。刘梅梅等[20]的研究指出，与正常对照组相比，PCOS患者血清中VEGF表达含量明显上调，由此推测血管生成调节异常参与了PCOS卵巢间质血流的异常化过程，可能是导致发生排卵障碍的病因之一。本研究结果显示，观察组治疗后血清IGF-1、VEGF表达含量均明显低于对照组（P<0.05），表明调经固冲汤联合克罗米芬治疗可明显下调PCOS不孕患者血清IGF-1、VEGF表达。究其原因可能为：调经固冲汤中黄芩的有效成分汉黄芩素可明显抑制IGF-1表达;莪术、红花、丹参可抑制VEGF的表达，发挥抗血管生成的作用有关。
　　 综上所述，多囊卵巢综合征不孕患者予以克罗米芬联合调经固冲汤治疗可明显提升临床效果，增加子宫内膜厚度，提升临床妊娠率，其机制可能与下调血清IGF-1、VEGF表达有关。
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　　（收稿日期：2019-10-08） （本文编辑：程旭然）
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