微波消融治疗合并肝硬化小肝癌患者的无瘤生存影响因素分析
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作者:刘芳 陈强 陈灿
【摘要】 目的：探討微波消融治疗合并肝硬化小肝癌患者无瘤生存的影响因素，为临床筛查复发高危患者及预防复发提供依据。方法：回顾性分析2013年1月-2018年1月接受微波消融治疗的97例合并肝硬化小肝癌患者的临床资料，统计复发情况，对影响患者术后无瘤生存的相关因素进行分析。结果：97例患者术后随访11～60个月，共有57例（58.8%）患者复发，微波消融术后1、3、5年无瘤生存率分别为92.8%、61.9%、41.2%，中位无瘤生存时间为47.5个月。单因素分析显示，肿瘤数目、肝功能Child-Pugh分级、术前AFP水平、术后是否口服索拉非尼对合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存率有影响（P<0.05）。多因素COX比例风险模型分析显示，肿瘤多发[RR=3.476，95%CI（1.274，9.483）]、肝功能Child-Pugh B级[RR=2.951，95%CI（1.050，8.289）]是影响合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存的独立危险因素，术后口服索拉非尼[RR=0.263，95%CI（0.081，0.856）]是其保护性因素。结论：微波消融治疗合并肝硬化小肝癌的无瘤生存率受多种因素影响，肿瘤多发、肝功能Child-Pugh B级是其独立危险因素，而术后联合靶向治疗有助于提高术后无瘤生存率。
【关键词】 微波消融 肝硬化 小肝癌 无瘤生存率
Influencing Factors of Microwave Ablation on Tumor-free Survival Rate in Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma with Cirrhosis/LIU Fang， CHEN Qiang， CHEN Can. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： 0-029
[Abstract] Objective： To explore the influencing factors of microwave ablation on tumor-free survival rate in treatment of small hepatocellular carcinoma with cirrhosis in order to provide basis for screening patients at high risk of relapse and preventing relapse. Method： A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 97 patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis who undergoing microwave ablation during January 2013 to January 2018. The recurrence rates were observed， and the influencing factors related to tumor-free survival were analyzed. Result： 97 patients were followed up for 11 to 60 months， and at the end of follow up， 57 patients （58.8%） had recurrence. The 1-year， 3-year， and 5-year tumor-free survival rate after microwave ablation were 92.8%， 61.9%， 41.2% respectively， and median tumor-free survival was 47.5 months. Univariate analysis revealed that the factors affecting tumor-free survival rates after microwave ablation in patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis included lesion numbers， Child-Pugh score， preoperative AFP level and Sorafenib taking post operation （P<0.05）. COX regression analysis showed that multiple tumor [RR=3.476， 95%CI（1.274， 9.483）]， liver function Child-Pugh B [RR=2.951， 95%CI（1.050， 8.289）] were independent risk factors for tumor-free survival rates after microwave ablation in patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis， and Sorafenib taking post operation [RR=0.263， 95%CI（0.081， 0.856）] was the protective factor. Conclusion： The tumor-free survival rate of patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis after microwave ablation is affected by various factors， multiple tumor， liver function Child-Pugh B were independent risk factors， and targeted therapy can help to improve postoperative tumor-free survival rate. [Key words] Microwave ablation Cirrhosis Small hepatocellular carcinoma Tumor-free survival rate
First-author’s address： Liaohe Oilfield Gem Flower Central Hospital， Panjin 124010， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.007
原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，近年来已成为我国第二位的恶性肿瘤死亡原因，据统计我国每年有近30万人死于肝癌[1-3]。手术切除仍是肝癌的首选治疗方法，尤其是小肝癌患者。而我国约85%的肝癌患者合并不同程度的肝硬化，由于肝硬化患者免疫力低，机体恢复能力差，导致其对手术耐受差，Liao等[4]研究发现，仅有20%～23%的肝硬化患者有机会接受手术切除治疗。经皮微波消融术以其创伤小、并发症少、能最大限度保留正常肝组织等优势目前已广泛应用于合并肝硬化小肝癌患者的治疗，多项随机对照研究均表明对于直径≤3 cm的小肝癌患者接受微波消融治疗的长期生存率接近肝切除术[5-7]。而微波消融术后复发率目前仍较高，严重影响了患者的远期预后。因此如何有效降低合并肝硬化小肝癌患者微波消融治疗后复发，延长无瘤生存时间成为目前临床研究的热点。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2013年1月-2018年1月于本院行超声引导下经皮微波消融治疗的97例合并肝硬化小肝癌患者的临床资料，纳入标准：（1）经超声穿刺活检，病理细胞学检查证实为原发性肝癌;（2）单个癌结节直径<3 cm，或两个癌结节直径之和<3 cm;（3）符合肝硬化临床诊断标准;（4）肝功能分级Child-Pugh A级或B级;（5）术后随访资料完整。排除标准：（1）肝外转移或血管浸润者;（2）合并严重凝血功能障碍、出血倾向或血小板<50×109/L者;（3）伴有顽固性腹水者。本研究获得医院伦理委员会审核并批准。
1.2 治疗方法 采用KY-2000型微波治疗仪，并配有14G水冷微波消融针（南京康友医疗科技有限公司，频率：2 450 MHz），根据患者肿瘤位置选取仰卧位或侧卧位，穿刺部位皮肤消毒，局部麻醉，在超声引导下将微波针经皮穿刺至肿瘤预定部位，在进针过程中实时超声监测，避免累及周边重要胆管、血管或脏器，穿刺成功后启动微波治疗仪，输出功率60～80 W，治疗时间15～20 min，对直径<2 cm的肿瘤采用单针穿刺消融，对于≥2 cm且<3 cm的肿瘤采用多点叠加消融，治疗过程中应用超声实时监测，保证消融范围超过肿瘤边界的0.5～1.0 cm，治疗结束后实施针道消融，防止针道出血及转移。术后常规给予保肝、抗感染、维持水电解质平衡等治疗，术后3～4周复查CT，若原病灶有残留则再次行微波消融治疗。
1.3 随访 术后3个月内每月随访1次，术后
3个月后每3个月随访1次，随访时检测甲胎蛋白（AFP）、肝脏彩超，可疑复发者行增强CT或MRI检查明确诊断，消融瘤体边缘、肝内或其他部位出现新发病灶定义为复发，随访至2019年4月，以肿瘤复发为随访终点。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，应用Kaplan-Meier法计算无瘤生存率，并绘制生存曲线，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 无瘤生存情况 入选患者首次完全消融94例（96.9%），其余3例未达到首次完全消融的患者经再次治疗后也达到完全消融。97例患者术后随访11～60个月，平均（30.4±11.6）个月，随访期间共有57例（58.8%）患者发生肿瘤复发，其中消融瘤体边缘新发26例，肝内段内新发15例，肝内段外新发9例，肝外转移7例。入选患者微波消融术后1、3、5年无瘤生存率分别为92.8%、61.9%、41.2%，中位无瘤生存时间为47.5个月。
2.2 影响无瘤生存的单因素分析 将97例患者按年龄、性别、肿瘤数目、肿瘤直径、BCLC分期、肿瘤部位、是否邻近特殊位置、Child-Pugh分级、术前AFP水平、乙肝病史、术后是否口服索拉非尼分成不同亚组，应用Log-rank檢验分析各因素对微波消融术后无瘤生存率的影响，结果显示：肿瘤数目、肝功能Child-Pugh分级、术前甲胎蛋白（AFP）水平及是否术后口服索拉非尼对合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存率有影响（P<0.05），见表1及图1～4。
2.3 影响无瘤生存的多因素分析 将单因素分析中对无瘤生存影响有统计学意义的因素纳入COX比例风险模型，结果显示：肿瘤多发[RR=3.476，95%CI（1.274，9.483）]、肝功能Child-Pugh B级[RR=2.951，95%CI（1.050，8.289）]是影响合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存的独立危险因素，术后口服索拉非尼[RR=0.263，95%CI（0.081，0.856）]是其保护性因素，见表2。
3 讨论
微波消融术治疗肝癌是通过微波的作用产生热效应，在短时间内病灶周围组织温度升高，致使肿瘤组织发生蛋白变性，从而引起肿瘤组织的凝固和坏死，最终达到肿瘤原位灭活及局部根治的目的，同时微波消融还能使肿瘤供血血管闭塞，进而起到阻止肿瘤转移和浸润的作用[8-10]。肝癌的复发转移是肝癌治疗中的主要难点之一，任何一种治疗手段都难以从根本上解决肝癌转移复发的问题，肝癌治疗后复发会严重影响患者的远期预后，降低治疗效果。杨藩等[11]发现应用微波消融治疗的合并肝硬化小肝癌患者的3年无瘤生存率为60%，术后复发率高于手术切除治疗的患者。本研究中97例合并肝硬化小肝癌患者经微波消融治疗后57例患者发生复发，1、3、5年无瘤生存率分别为92.8%、61.9%、41.2%。 本研究对入选患者的临床资料进行回顾性分析，以探讨影响合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存的因素，为临床筛查复发高危患者及预防复发提供依据。结果显示，肿瘤多发是合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后影响无瘤生存最大的危险因素（RR=3.476）。肿瘤多发往往预示肝内存在较高概率的微转移病灶，Chai等[12]研究发现在小肝癌患者中有59.1%的患者存在5 mm的肝内微转移灶，尤其是在多结节肿瘤中，其发生率可达78%。本院在行微波消融时消融范围虽已超过肿瘤边界的0.5～1.0 cm，但经门脉系统播散的微转移灶却很难完全清除，残余的微转移灶最终会导致患者肝癌复发。Ierardi等[13]研究也认为肿瘤数量是肿瘤治疗后复发的主要因素。
Child-Pugh分级是临床上常用以评估肝硬化患者肝脏储备功能的分级标准，其中Child-Pugh B级患者的肝功能已进入失代偿期，肝脏结构损伤严重，细胞不典型分化突出，同时肝硬化患者肝脏失去代偿功能时，肝脏会形成一个缺血缺氧的环境，生长因子分泌增多，这种环境会使不典型增生的肝细胞向癌细胞转化，导致肝癌治疗后复发率升高[14-16]。廖凌峰等[17]研究认为，肝功能Child-Pugh分级与合并肝硬化的原发性小肝癌患者微波消融术后复发密切相关。本研究也发现Child-Pugh B级患者微波消融治疗后5年无瘤生存率明显低于Child-Pugh A级患者，经COX分析显示肝功能Child-Pugh B级是降低合并肝硬化小肝癌微波消融术后无瘤生存率的独立危险因素（RR=2.951）。
索拉非尼是一种新型多靶点抗肝癌药物，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路，而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长[18-20]。Yan等[21]研究发现，索拉非尼联合射频消融治疗原发性肝癌较单纯应用射频消融能更有效降低术后复发率，延长患者无瘤生存时间。本研究中口服索拉非尼患者的5年无瘤生存率显著高于未服用者，经COX分析显示，术后口服索拉非尼是合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存的保护性因素（RR=0.263）。
综上所述，经皮微波消融治疗合并肝硬化小肝癌患者效果确切，安全性高，但治疗后存在较高的复发风险，肿瘤多发、肝功能Child-Pugh B级是影响合并肝硬化小肝癌患者微波消融术后无瘤生存的独立危险因素，而术后口服索拉非尼是其保护性因素，故对于术后复发的高危患者建议在微波消融治疗后口服索拉非尼等靶向药物治疗，以降低肿瘤复发，提高无瘤生存率。
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（收稿日期：2019-10-22） （本文編辑：张爽）
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通信作者：刘芳
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