消渴方联合二甲双胍对乳腺癌合并2型糖尿病患者血糖控制疗效及凋亡相关因子水平的影响

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　　 【摘要】 目的：探討消渴方联合二甲双胍对乳腺癌合并2型糖尿病患者血糖控制疗效及凋亡相关因子水平的影响。方法：选取2018年4月-2019年6月于本院住院治疗的乳腺癌合并2型糖尿病患者138例，将其随机分为中药观察组与西药对照组，每组69例。西药对照组患者接受常规抗肿瘤药物治疗及口服二甲双胍治疗，中药观察组患者在西药对照组基础上服用消渴方。比较两组治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、RBP4、癌胚抗原、CA153、Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2水平。并比较两组的临床疗效。结果：研究截止时，中药观察组有10例患者脱落（包括死亡患者），59例患者纳入统计中;西药对照组有14例患者脱落（包括死亡患者），55例患者纳入统计中。中药观察组治疗总有效率为89.83%，明显高于西药对照组的70.91%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、RBP4、癌胚抗原、CA153、Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的上述指标水平均优于治疗前，且中药观察组均优于西药对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：消渴方联合二甲双胍对乳腺癌合并2型糖尿病患者血糖控制疗效显著，还可升高乳腺组织中促凋亡相关因子的表达以抑制乳腺肿瘤细胞的生长，且无明显副作用，值得临床进一步推广及应用。
　　 【关键词】 消渴方 二甲双胍 乳腺癌 糖尿病 凋亡
　　 [Abstract] Objective： To investigate the effect of Xiaoke Prescription combined with metformin on blood glucose control and apoptosis-related factor levels in breast cancer patients with type 2 diabetes mellitus. Method： A total of 138 patients with type 2 diabetes who were hospitalized in our hospital from April 2018 to June 2019 were selected. They were randomly divided into Chinese medicine observation group and western medicine control group， with 69 cases in each group. Patients in western medicine control group received conventional antitumor drug therapy and oral metformin therapy. The patients in the Chinese medicine observation group were given Xiaoke Prescription on the basis of western medicine control group. Fasting blood glucose， 2 h postmeal blood glucose， glycosylated hemoglobin， RBP4， oncoembryonic antigen， CA153， Caspase-3， Caspase-9， and Bcl-2 levels before and after treatment were compared between the two groups. The clinical efficacy of the two groups was compared. Result： By the end of the study， 10 patients in the Chinese medicine observation group had fallen off （including those who died）， and 59 patients were included in the statistics. In the western medicine control group， 14 patients lost their flab （including those who died）， and 55 patients were included in the statistics. The total effective rate of the Chinese medicine observation group was 89.83%， significantly higher than 70.91% of the western medicine control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， fasting blood glucose， 2 h postmeal blood glucose， glycosylated hemoglobin， RBP4， oncoembryonic antigen， CA153， Caspase-3， Caspase-9， and Bcl-2 levels of the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the above indicators in both groups were better than those before treatment， and the Chinese medicine observation group were better than those in the western medicine control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Xiaoke Prescription combined with metformin has a significant effect on blood glucose control in patients with breast cancer complicated with type 2 diabetes. It can also increase the expression of pro-apoptotic factors in breast tissue to inhibit the growth of breast tumor cells without obvious side effects， which is worthy of further clinical promotion and application. 　　
　　 乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤之一，随着女性生活习惯和生活方式的改变及年龄的增长，其发病率也逐年增加[1]。现已成为我国女性恶性肿瘤发病率最高的恶性肿瘤，严重影响患者的生活质量及生存[2]。目前研究发现糖尿病是乳腺癌发病的危险因素之一，乳腺癌患者糖尿病发病率高出正常人，且乳腺癌合并糖尿病患者死亡率较其他乳腺癌患者也有明显提升[3-4]。既往研究发现二甲双胍不但可以降低乳腺癌合并2型糖尿病患者的血糖，还可以通过促进乳腺肿瘤细胞凋亡，抑制乳腺癌的生长[5-6]。消渴方是由我国元代著名医家朱丹溪创立的主治糖尿病的方药，且目前在临床中治疗糖尿病效果显著[7-8]。本研究探讨消渴方联合二甲双胍对乳腺癌合并2型糖尿病患者血糖控制疗效及凋亡相关因子水平的影响，以期为临床中治疗乳腺癌合并2型糖尿病患者提供新的思路以及为中医药在乳腺癌合并2型糖尿病患者的治疗提供基础。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2018年4月-2019年6月于本院住院治疗的乳腺癌合并2型糖尿病患者138例。纳入标准：（1）患者为女性;（2）经病理诊断确诊为乳腺癌;（3）糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2013）》诊断标准[9];（4）一般健康状况良好、精神状况良好;（5）无食物药物过敏史;（6）无其他系统疾病者。排除标准：（1）患者近期发生过糖尿病酮症、酮症酸中毒情况;（2）近期存在严重感染者;（3）不同意治疗方案或依从性较差者。按照随机数字表法将其分为西药对照组及中药观察组，每组69例。研究截止时，中药观察组有10例患者脱落（包括死亡患者），59例患者纳入统计中;西药对照组有14例患者脱落（包括死亡患者），55例患者纳入统计中。患者入组治疗前对本研究知情同意并签署知情同意书，该研究已经伦理学委员会批准。
　　1.2 方法
　　1.2.1 西药对照组 采取西医常规抗癌治疗及盐酸二甲双胍片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023371，规格：0.85 g）初始口服2片/d，若血糖仍控制欠佳者，加至3片/d。
　　1.2.2 中药观察组 患者在西药对照组基础上服用消渴方（天花粉15 g，黄连10 g，牛乳30 mL，藕汁50 mL，生地汁50 mL），1剂/d，取姜汁10 mL搅拌成膏内服，早晚分服。两组患者均治疗6周。
　　1.3 观察指标及判定标准
　　1.3.1 比较两组临床疗效 临床疗效判定标准：空腹血糖及餐后2 h血糖下降至正常值，或较治疗前下降超40%，糖化血红蛋白<6.2%或较治疗前下降超30%为显效;空腹血糖及餐后2 h血糖下降较治疗前下降≤40%，糖化血红蛋白较治疗前下降小于30%但大于10%为有效;空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白较治疗前无下降或增高为无效。总有效=显效+有效。
　　1.3.2 比较治疗前后两组血糖水平 治疗前后于每日清晨以全自动血糖仪测定患者空腹血糖及早餐后2 h测得患者餐后2 h血糖。
　　1.3.3 比较两组治疗前后糖化血红蛋白、RBP4水平 治疗前后于清晨空腹取血，离心分离血清，以糖化血红蛋白仪测定患者糖化血红蛋白水平，采用酶联免疫吸附法测定RBP4水平。
　　1.3.4 比较两组治疗前后的癌胚抗原及CA153水平 于清晨空腹行静脉取血，离心后分离血清，采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后血清癌胚抗原及CA153水平。
　　1.3.5 比较两组治疗前后凋亡相关因子指标水平于清晨空腹行静脉取血，离心后分离血清，采用比色法检测两组患者治疗前后Caspase-3、Caspase-9水平，采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后血清Bcl-2水平。
　　1.3.6 统计并比较两组不良反应发生情况 包括恶心呕吐、血小板及中性粒细胞计数下降、头晕头痛、肝肾功能受损。
　　1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组一般资料比较 西药对照组平均年龄（48.42±11.89）岁;其中乳腺癌分型为导管癌39例、小叶癌12例、黏液腺癌7例、髓样癌6例、大汗腺癌5例;平均患癌时间（3.87±1.75）年。中药观察组平均年龄（47.36±12.35）岁;其中乳腺癌分型为导管癌41例、小叶癌13例、黏液腺癌8例、髓样癌4例、大汗腺癌3例;平均患癌时间（3.76±1.64）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　2.2 两组临床疗效比较 中药观察组治疗总有效率为89.83%，明显高于西药对照组的70.91%，差异有统计学意义（字2=6.544，P=0.011），见表1。
　　2.3 两组治疗前后血糖水平比较 治疗前，两组空腹血糖及餐后2 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的空腹血糖及餐后2 h血糖均低于治疗前，且中药观察组上述指标水平均低于西药对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.4 两组治疗前后糖化血红蛋白、RBP4水平比较治疗前，两组糖化血红蛋白、RBP4水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的糖化血红蛋白、RBP4水平均低于治疗前，且中药观察组上述指标水平均低于西藥对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　2.5 两组治疗前后的癌胚抗原及CA153水平比较治疗前，两组癌胚抗原及CA153水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的癌胚抗原及CA153水平均低于治疗前，且中药观察组上述指标水平均低于西药对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。 　　2.6 兩组治疗前后凋亡相关因子指标水平比较 治疗前，两组Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的Caspase-3、Caspase-9水平均高于治疗前，且中药观察组上述指标水平均高于西药对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组Bcl-2水平低于均治疗前，且中药观察组低于西药对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。
　　2.7 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，西药对照组患者13例出现恶心呕吐、6例出现血小板及中性粒细胞计数下降、3例出现头晕头痛、3例出现肝肾功能受损;中药观察组患者9例出现恶心呕吐、5例出现血小板及中性粒细胞计数下降、2例出现头晕头痛、1例出现肝肾功能受损。中药观察组的不良反应发生率为28.81%（17/59），虽低于西药对照组的45.45%（25/55），但两组比较差异无统计学意义（字2=3.388，P=0.066）。
　　3 讨论
　　 乳腺癌是目前我国女性发病率最高的恶性肿瘤，其防治仍是一大难题，大量研究表明糖尿病是乳腺癌发病的高危因素[8-9]。可能通过糖尿病引起的体内高糖环境增加乳腺癌细胞环境或促进氧化应激诱发癌变，或因体内过多的胰岛素激活IR通路促进乳腺癌的增殖与转移，或糖尿病激活IGF通路引起IGF-1高表达促进乳腺癌增殖与转移等多种方式诱发或促进乳腺癌的发生与发展[10]。血糖控制是乳腺癌合并2型糖尿病患者的主要需求之一，二甲双胍是临床常用的口服降糖药，可通过促进糖的无氧酵解，增加外周组织如肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取及利用。目前研究发现二甲双胍对乳腺癌有明显的抑制作用，应用二甲双胍的乳腺癌合并2型糖尿病患者预后较未服用二甲双胍的乳腺癌合并2型糖尿病患者要好[11]，大量试验也支持这一观点[12-14]。本研究中，西药对照组及中药观察组患者在治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白及RBP4均较治疗前有显著改善。RBP4是一种由肝脏分泌的脂肪因子，是肥胖与胰岛素抵抗的关键因素，有报道表明胰岛功能异常及RBP4的升高与2型糖尿病密不可分[15]。且中药观察组在联用消渴方与二甲双胍情况下血糖控制较单独应用二甲双胍更为显著。
　　 消渴方是我国著名医家朱丹溪创立的经典方剂，方中天花粉生津解渴，清热润燥为君，黄连清热泻火为臣，佐以生地汁、藕汁、牛乳生津润燥，合奏滋阴润燥，生津止渴之功。在临床治疗中起到了不俗效果[7]。肿瘤标志物广泛存在于肿瘤内及体液中，是反映肿瘤存在与发展的重要指标。癌胚抗原及CA153为特异性肿瘤标志物[16]。CA153是一种由肿瘤细胞产生的黏蛋白样抗原，是乳腺癌治疗情况最可靠的观察指标之一;癌胚抗原是一种在多种恶性肿瘤中高表达的糖蛋白，是一种较为可靠的乳腺癌诊断指标[17]。凋亡是细胞正常生理过程，凋亡相关因子Caspase-3是凋亡效应因子，Caspase-9是凋亡激活因子，Bcl-2是抑制细胞凋亡的关键基因，本研究中治疗后两组的Caspase-3、Caspase-9水平均较治疗前升高，Bcl-2水平均较治疗前下降，且中药观察组更为明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明消渴方联用二甲双胍可通过Caspase-3、Caspase-9促进细胞凋亡以抑制乳腺肿瘤细胞增殖与转移并反应在患者相关的乳腺癌肿瘤标志物上。本研究表明，治疗后中药观察组血糖控制相关指标明显下降，且较西药对照组更为明显，乳腺癌相关肿瘤标志物明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05），其作用可能与消渴方联用二甲双胍促进乳腺肿瘤细胞凋亡有关。此外本研究中未出现严重不良反应，提示消渴方联用二甲双胍安全性较高。
　　 综上所述，消渴方联合二甲双胍对乳腺癌合并2型糖尿病患者血糖控制疗效显著，还可通过促进促凋亡相关因子的表达以抑制乳腺肿瘤细胞的生长，且较单独应用二甲双胍不良反应更少，值得临床进一步推广及应用。
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　　（收稿日期：2019-11-04） （本文编辑：姬思雨）
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