维生素E联合神经节苷脂治疗新生儿中重度缺氧缺血性脑病的一年期内疗效

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　　 【摘要】 目的：觀察接受维生素E联合外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂（Monosialotetrahexosyl Ganglioside，GM）治疗新生儿中重度缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）的一年神经预后，为临床治疗提供指导。方法：选择2017年1月-2018年1月在本院接受治疗的70例中重度新生儿HIE为研究对象，根据随机数字表法将其分为观察组（n=35）和对照组（n=35）。所有新生儿均采取低温和常规治疗，对照组在此基础上接受GM治疗，观察组接受维生素E联合GM治疗。比较两组短期临床疗效和长期神经症状改善情况。结果：观察组新生儿的优比例和总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。根据Bailey量表总分的评估值，观察组正常儿童的比例为41.2%（14/34），显著高于对照组的18.2%（6/33）（P<0.05）。观察组新生儿治疗早期的意识、肌肉张力、原始反射和颅内压恢复时间均短于对照组（P<0.05）。两组治疗7、14、28 d的NBNA评分均明显高于治疗前，且随时间变化显著增加（P<0.05）。观察组治疗7、14、28 d后的NBNA评分均高于对照组（P<0.05）。随访结果显示，观察组治疗后3、6、12个月MDI、PDI、DQ评分均明显高于对照组（P<0.05）。结论：维生素E联合GM治疗中重度HIE患儿，对改善短期临床疗效和长期神经症状提供了额外的益处。
　　 【关键词】 维生素E 神经节苷脂 新生儿 缺氧缺血性脑病 神经症状
　　 [Abstract] Objective： To observe the one year neurologic prognostic outcome of of Vitamin E combined with Monosialotetrahexosyl Ganglioside （GM） in the treatment of median-severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy to provide new guidelines for clinical treatment. Method： Seventy neonates with median-severe HIE who treated in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as the subjects. According to the random number table method， the neonates were divided into the observation group （n=35） and the control group （n=35）. All newborns underwent hypothermia and conventional treatment for their conditions. On this basis， the control group received GM treatment， while the observation group received vitamin E combined with GM treatment. The short-term clinical efficacy and long-term improvement of neurological symptoms of two groups were compared. Result： The superiority ratio and total effective rate of newborns in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. According to the total score of Bailey scale， the proportion of normal children in the observation group was 41.2% （14/34）， which was significantly higher than 18.2% （6/33） in the control group （P<0.05）. The early recovery time of consciousness， muscle tension， primitive reflex and intracranial pressure in the observation group were shorter than those in the control group （P<0.05）. After 7， 14 and 28 d of treatment， the NBNA scores of two groups were significantly higher than those before treatment， and the score increased with time （P<0.05）. After 7， 14 and 28 d of treatment， the NBNA scores of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. 3， 6 and 12 months after treatment， the follow-up results showed that the scores of MDI， PDI and DQ in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of Vitamin E combined with GM on newborns with median-severe severe HIE has some efficacy in improving short-term clinical effects and long-term neurological symptoms. 　　 新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是新生儿窒息缺氧所致的常见严重并发症，是导致神经发生障碍甚至死亡的重要原因[1-2]。我国HIE发病率很高，为6.3%～12.4%[2]。然而，目前临床还不能完全解释这种疾病的发病机制，缺乏有效的治疗方法，已建立的理论主要集中在能量衰竭、氧自由基和再灌注损伤理论、钙超载理论、兴奋性氨基酸的毒性效应和神经细胞凋亡[3-4]。
　　因此，如何改善和提高新生儿中、重度HIE的预后是医学界探讨的重点。临床实践表明，维生素E可降低HIE的中枢神经细胞凋亡，增强局部微循环，改善神经系统功能[5]。单唾液酸四己神经节苷脂（Monosialotetrahexosyl Ganglioside，GM）是哺乳动物神经节苷脂的主要成分之一，具有修复受损神经组织、减少氨基酸释放和稳定细胞膜的功能[3]。研究发现，脑损伤的严重程度与神经节苷脂含量低有关，神经节苷脂对脑缺血再灌注损伤具有保护作用[6]。基于上述发现，本研究进一步分析了维生素E联合GM治疗对中重度HIE的一年神经预后影响，为临床治疗提供新的思路。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选择2017年1月-2018年1月在本院接受治疗的70例中重度HIE新生儿。HIE的诊断标准参照中华医学会儿科学会新生儿学组2005年最新制定的HIE诊断。HIE（中度和重度）的严重程度根据Sarnat and Sarnat分级标准评估，包括嗜睡、昏睡或昏迷，伴有1个或更多的肌张力减退，异常反射或临床癫痫发作[7]。纳入标准：Apgar评分在1 min时≤3分，在5 min时≤5分;脐带血pH<7.0或碱缺乏≤16 mmol/L;需要在出生后5 min内进行复苏或通气。排除标准：感染（膜破裂>18 h或母体发热>38 ℃或羊水臭味）;其他脑病（新生儿卒中、中枢神经系统异常、CT或头颅超声诊断颅内出血）;严重贫血（血红蛋白<120 g/L）。根據随机数字表法将新生儿分为观察组（n=35）和对照组（n=35）。研究获得了本院伦理委员会批准，并从新生儿监护人获得知情同意书。
　　1.2 方法 所有新生儿均根据中华医学会相应的指导方针采取亚低温和常规治疗，如抗痉挛、纠正酸中毒、降低颅内压、镇静、吸氧等。具体实施步骤如下：告知监护人手术的必要性、步骤及可能出现的并发症。采用半导体循环水冷却法降温仪，头部戴特殊冰帽，鼻咽温度传感器，冰帽温度可根据鼻咽温度自动调节在5～20 ℃。鼻咽温度应保持在（34.0±0.2）℃，直肠温度应保持在34.5 ℃以上超过72 h。对照组新生儿接受单唾液酸四己神经节苷脂钠注射液（生产厂家：北京赛升药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093980，规格：2 mL︰20 mg）静脉滴注，剂量为20 mg/d，静脉滴注2 h，1次/d，4周为一疗程。观察组在对照组基础上联合口服（困难者鼻饲）维生素E（生产厂家：威海华新药业集团有限公司，批准文号：国药准字H37021369，规格：50 mg/粒），1粒/次，2次/d，4周为一疗程。
　　1.3 观察指标与评定标准 比较两组的临床疗效、早期症状和恢复时间、各时间点NBNA评分、随访结果和不良反应发生情况。（1）评价两组新生儿的治疗效果：优、有效、无效。优：治疗5 d后意识清醒，肌肉张力恢复正常;有效：治疗7 d后意识清醒，肌肉张力改善，呼吸顺畅;无效：治疗后各项指标均未改善。总有效=优+有效。（2）采用新生儿行为神经评估评分（NBNA评分）对两组儿童在室温22～27 ℃，安静半暗环境下的神经行为进行评估，包括行为能力、主动肌张力、被动肌张力等20项，分别在治疗7、14、28 d后由固定医师进行检查，总分40分。（3）采用对新生儿心理运动发育进行了评价，结果用精神发育指数（MDI）和心理运动发育指数（PDI）表示，其中发育指数<70分表示预后差，70～80分为边缘状态，80分以上为正常，预后良好[8]。（4）入组新生儿在出生后3、6、12个月（±7 d）在本院新生儿病房随访，使用首都儿科研究所研发的《中国儿童发育量表》进行精神运动发育检查，由本院检查室的一名儿童保健医师盲审完成。发育商数（DQ）<80分表示神经系统异常症状，如早期脑瘫、癫痫等，预后不良。
　　1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，多时点观测资料行两因素重复测量方差分析，组间两两比较为LSD-t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
　　2.2 两组新生儿临床疗效比较 观察终点3例新生儿死亡，其中观察组剩余34例，对照组剩余33例。观察组1例死亡，2例脑瘫;对照组2例死亡，5例脑瘫。观察组新生儿的优比例和总有效率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。根据Bailey量表总分的评估值界限（80分）划分异常儿童和正常儿童，观察组正常儿童的比例为14例（41.2%），对照组6例（18.2%），两组比较差异有统计学意义（字2=4.229，P=0.040）。见表2。
　　2.3 两组新生儿早期症状和恢复时间比较 观察组新生儿治疗早期的意识、肌肉张力、原始反射和颅内压恢复时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
　　2.4 两组各时间点新生儿NBNA评分比较 两组治疗前NBNA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗7、14、28 d后的NBNA评分均明显高于治疗前，且随时间变化显著增加（P<0.05）。同时观察组治疗7、14、28 d后的NBNA评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。 　　2.5 兩组新生儿随访结果比较 两组治疗前MDI、PDI和DQ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后3、6、12个月MDI、PDI、DQ评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。
　　2.6 两组不良反应发生情况 两组新生儿在治疗期间没有任何不良反应，如心律失常、大静脉血栓形成、中度到重度硬化性水肿、难治性低血压、出血、血小板减少、弥散性血管内凝血、肺动脉高压伴低温、严重皮疹、发热和血栓形成。
　　3 讨论
　　 新生儿HIE是我国围产儿最常见的神经系统疾病，会导致严重的神经系统发育障碍，如精神分裂症、脑瘫、痉挛和肌张力障碍[9]。由于HIE的病死率和致残率均较高，是儿科需要慎重处理的重大疾病之一。然而，目前临床上尚无有效的基础性防治措施，主要从营养神经、脑水肿的预防、低温及并发症的治疗等方面针对症状治疗[10-11]。严重的神经系统后遗症可能给儿童、家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。
　　 GM是哺乳动物神经组织中一种重要的神经节苷脂，能通过血脑屏障，对神经元细胞的生长、分化和再生起重要作用[6]。此外，GM能稳定神经细胞膜，防止神经细胞凋亡，抑制兴奋性氨基酸神经的毒性反应[12]。Schmitz等[13]研究表明，新生大鼠海马内源性GM在缺氧缺血损伤后显著降低，并且这种降低可以促进病毒和其他有害物质侵入脊髓。近年来，有学者考察了强化神经营养方案对HIE患儿脑血流灌注指标及相关神经元蛋白水平的影响，结果显示GM可有效缓解临床症状，改善神经行为和脑血流灌注指标，下调IL-8、Caspase3、S-100β水平[14]。因此，外源性GM可以缓解缺氧缺血性脑损伤。本研究发现，对照组治疗7、14、28 d后的NBNA评分均明显高于治疗前（P<0.05），与唐国红等[3]和钱丹等[15]报道的临床结果一致。本研究进一步考察了GM对HIE患儿远期智力发育的影响，结果显示患儿在治疗后3、6、12个月的发育指数（MDI、PDI和DQ）均较治疗前显著提高（P<0.05），表明GM在新生儿HIE治疗中显示出良好的效果。
　　 有研究表明，脑耗氧量高，铁含量高，脂质含量高，抗氧化防御活性低，对氧化应激非常敏感。脑缺血缺氧时产生的大量氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用引起脂质过氧化生成LPO，LPO又使脂质过氧化形成连锁反应，造成神经细胞膜广泛损伤，导致细胞的变性坏死[16]。因此，有理由相信氧化应激与HIE之间存在联系。维生素E是血浆中主要的脂溶性抗氧化剂，能稳定不饱和脂肪酸，拮抗脂肪氧化作用，减少缺氧的脑组织内脂质过氧化物丙二醛的堆积，改善神经功能和脑水肿[17]。在许多动物研究中，维生素E已被证实通过改善氧化应激途径如降低脂质过氧化率、提高GSH-Px活性，来发挥神经保护效应[18]。此外，维生素E还是促进血细胞生长的因子，它与红细胞细胞膜上的造血素受体结合，发挥红细胞增殖分化的功能，减少脑实质损伤和脑水肿，保护神经[19-20]。本研究发现联合维生素E与GM治疗较单独应用GM明显提高了治疗总有效率，并且HIE早期治疗的症状和恢复时间显著降低，提示两者联合应用有利于损伤脑细胞和组织的恢复，保护神经系统。
　　 理论上，本研究因使用维生素E抗氧化药物，有可能出现患儿产生不良反应而中止用药，又或者出现患儿治疗效果不理想而产生病情加重的情况。然而，在实际应用中，观察组联合应用维生素E并没有显著增加不良事件。相反，观察组正常儿童的比例（41.2%）显著高于对照组（18.2%），并且观察组治疗后3、6、12个月发育指数均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。此结果表明，维生素E与GM的联合应用在改善神经发育能力方面取得了额外的短期和长期效益，并且不增加不良反应。这一方面得益于GM促进神经损伤后的修复，另一方面得益于维生素E具有营养神经、改善脑组织代谢，以及减少脑组织内脂质过氧化产物丙二醛的堆积，减轻损伤。由于维生素E与GM的保护神经机制不同，因此将两者合用有利于增强治疗效果。
　　 综上所述，维生素E联合GM治疗中重度HIE患儿，对改善短期临床疗效和长期神经症状提供了额外的益处。该治疗模式安全、操作简便，患儿家属易接受，可能成为新生儿HIE的理想辅助治疗方法。
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　　（收稿日期：2019-10-22） （本文編辑：程旭然）
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