复方曲尼司特治疗轻、中度支气管哮喘急性发作的疗效分析及对炎症细胞因子的影响

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　　[摘要] 目的 探討复方曲尼司特治疗轻、中度哮喘患者急性发作的疗效观察及对炎症细胞因子的影响。 方法 方便选取2017年2—12月于广东省中西医结合医院门诊就诊的轻、中度哮喘急性发作患者共108例，按随机数字法，随机分成沙丁胺醇组、复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组，每组各36例，疗程2周，观察3组治疗前后临床疗效、肺功能、FeNO、诱导痰嗜酸性粒细胞百分比、外周血炎症因子等变化情况。结果 肺功能方面，复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组FEV1[（2.63±0.69）L、（2.61±0.54）L]、FVC[（3.29±0.83）L、（3.27±0.62）L]较沙丁胺醇组FEV1（2.26±0.78）L、FVC（2.86±0.81）L改善，差异有统计学意义（F=6.802，P=0.033;F=6.828，P=0.033）;FeNO下降水平方面，复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组[（77.24±8.25）ppb、（76.02±6.98）ppb]下降也显著优于沙丁胺醇组（80.22±20.41）ppb]，下降水平（F=12.856，P=0.002）;此外，复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组在气道高反应性指标如诱导痰嗜酸性粒细胞百分比[（8.99±2.85）%、（8.44±2.43）%]、IgE[（95.10±114.14）IU/mL、（93.61±62.63）IU/mL]水平改善方面也显著优于沙丁胺醇组嗜酸性粒细胞百分比（11.37±1.63）%及IgE（216.43±205.85）IU/mL下降比例（F=15.734，P=0.001;F=6.596，P=0.037）。结论 复方曲尼司治疗轻、中度支气管哮喘急性发作疗效可靠，值得临床推广使用。
　　[关键词] 轻中度哮喘;复方曲尼司特;肺功能;FeNO;炎症因子
　　[中图分类号] R974          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）02（b）-0115-05
　　Efficacy Analysis of Compound Tranilast in the Treatment of Acute Attack of Mild and Moderate Bronchial Asthma and its Effect on Inflammatory Cytokines
　　LU Jie， ZENG Qi-gang， ZHEN Guo-shu， DAI Yong
　　Department of Respiratory Medicine， Guangdong Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Foshan， Guangdong Province， 528200 China
　　[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and influence on inflammatory cytokines in mild and moderate asthma patients treating with compound tranilast. Methods In February 2017 to December 2017 in guangdong province combine traditional Chinese and western medicine hospital outpatient clinic of a total of 108 patients with mild and moderate asthma acute attack， according to the random number method， convenienty divided into groups of salbutamol， compound tranilast group， meng LuSi sodium group， each group 36 cases， treatment course 2 weeks， observe the three groups before and after treatment clinical curative effect， pulmonary function， FeNO， induced sputum eosinophil percentage changes， peripheral inflammation factor. Results In terms of lung function， FEV1[（2.63±0.69）L，（2.61±0.54）L]， FVC[（3.29±0.83）L，（3.27±0.62）L] in the compound tranilast group and montelukast sodium group were significantly improved compared with FEV1 （2.26±0.78）L and FVC （2.86±0.81）L in the albuterol groupPPB（F=6.802， P=0.033; F=6.828， P=0.033）; In terms of FeNO reduction， the decrease of FeNO in the compound tranilast group and the monteluster sodium group[（77.24±8.25）ppb， （76.02±6.98）ppb] was also significantly better than that in the albuterol group （80.22±20.41）ppb （F=12.856， P=0.002）. In addition， the compound tranilast group and the montelukast sodium group were significantly better than the albuterol group in improving the airway hyperreactivity indicators such as the percentage of eosinophil in induced sputum[（8.99±2.85）%， （8.44±2.43）%]， IgE[（95.10±114.14）IU/mL，（93.61±62.63）IU/mL and （11.37±1.63）%， IgE （216.43±205.85）IU/mL（F=15.734， P=0.001; F=6.596， P=0.037）. Conclusion Compound tranis is effective in the treatment of mild to moderate bronchial asthma and suitable for clinical application. 　　[Key words] Mild to moderate bronchial asthma; Compound tranilast; Pulmonary function; FeNO; Inflammatory factor
　　支气管哮喘是常见气道慢性过敏性疾病之一[1]，以气道内慢性炎症侵襲、气道高反应性显著升高为特点，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状[2]。目前西医治疗仅可减少发作次数，患者急性发作的未来风险仍较高[3]。目前哮喘指南中已经明确提出[4]抗变态反应药物（曲尼司特）是缓解轻、中度急性哮喘症状的首选药物。该研究主要纳入2017年2—12月于广东省中西医结合医院门诊就诊的轻、中度哮喘急性发作患者共108例，探讨复方曲尼司特的临床疗效及对炎症细胞因子的影响，报道如下。
　　1  资料与方法
　　1.1  一般资料
　　方便选取于广东省中西医结合医院门诊就诊的轻、中度哮喘急性发作患者共108例作为研究对象，该研究由广东省中西医结合医院伦理委员会批准，所有患者均于受试前签署知情同意书，将108例患者以随机数字表法随机分为3组：沙丁胺醇组、复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组，每组36例。
　　纳入标准：符合2013年《支气管哮喘防治指南》中相关描述的轻、中度支气管哮喘急性发作患者[1];年龄18～65岁;既往有支气管激发/舒张试验阳性记录。排除标准：合并慢性阻塞性肺疾病、囊性肺纤维化、肺结核、肺间质纤维化、支气管扩张、胸廓畸形，以及其他疾病导致的呼吸困难;排除入院治疗前1个月口服糖皮质激素类药物与白三烯受体拮抗药物;排除不能耐受复方曲尼司特、硫酸沙丁胺醇片、孟鲁司特钠片治疗的患者;有严重或不稳定高血压、心血管、肝、肾、内分泌、血液等和精神疾病;妊娠期、哺乳期妇女或有生育计划者;不能完成肺功能检测、实验室检查和填写日记卡。
　　1.2  方法
　　（1）试验用药
　　沙丁胺醇组：硫酸沙丁胺醇片（批号：H32024129;规格：2 mg×100 s）口服，1片/次，3次/d;
　　复方曲尼司特组：复方曲尼司特片（批号：H20080679;规格：12片×2板，每片含曲尼司特80 mg，硫酸沙丁胺醇2.4 mg）口服，1粒/次，3次/d;
　　孟鲁司特组：孟鲁司特钠片（批号：J20130047;规格：10 mg×5 s）口服，1片/次，1次/d。
　　以上3组均维持以布地奈德福莫特罗粉吸入剂（批号：H20140458，规格：160 μg+4.5 μg×60吸）为基础治疗的长期规范治疗，不得加用其他治疗哮喘的中、西药物。
　　（2）试验周期
　　试验周期共2周。数据采集时间点分别为：入组前、治疗后。
　　（3）指标监测
　　①FeNO测定 FeNO测定仪采用纳库仑一氧化氮呼气分析仪测量（型号：SV-eNO-01，尚沃医疗电子股份有限公司）。FeNO测定由同一操作熟练的医师严格按照仪器说明书操作。
　　②肺功能检测 肺功能检测应用肺功能仪（型号：Quark PEF3，意大利）由同一操作熟练的医师严格按照仪器说明书对受试者进行肺功能检测，主要测定第1秒用力呼出量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼气峰流速（PEF%）。
　　③临床疗效：支气管哮喘急性发作缓解情况采用分级制评价：显效：患者支气管哮喘临床症状、体征如喘息、咳嗽、哮鸣音全部消失，肺功能检查提示正常，哮喘发作无需药物即可缓解;有效：患者管哮喘临床症状、体征部分缓解，未全部消失，急性发作时需要药物缓解;无效：患者支气管哮喘临床症状与体征未缓解或部分加重，肺功能检查仍提示异常。总有效率=（显效人数+有效人数）/总人数×100%。
　　④其他项目：治疗前后检查诱导痰中嗜酸性粒细胞计数，以及治疗前后空腹抽血，检测血IgE、IL-6、TNF-α等指标。
　　1.3  统计方法
　　采用SPSS 20.0统计学软件，计量资料用（x±s）表示， 行t 检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2  结果
　　2.1  一般情况
　　该研究共纳入符合标准的患者108例，随机分为沙丁胺醇组、复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组。3组患者在年龄、性别、吸烟史、身高、体重等一般资料上均差异无统计学意义（P>0.05），见表1、2。
　　2.2  临床疗效
　　3组总有效率分别为63.9%、88.9%及83.3%，治疗后三组临床疗效比较差异有统计学意义（P<0.05），组间分析比较发现，复方曲尼司特组与孟鲁司特钠组临床疗效优于沙丁胺醇组，差异有统计学意义（P<0.05），但两组间比较未见明显差异，见表3。
　　2.3  肺功能
　　3组治疗前肺功能（FEV1、FVC、PEF）比较差异无统计学意义（P>0.05）。复方曲尼司特组、孟鲁司特钠组在治疗2周后肺功能变化较沙丁胺醇组有显著改善（P<0.05），且两组组内治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05），但两组组间比较差异无统计学意义（P>0.05），沙丁胺醇组治疗前后肺功能差异无统计学意义（P>0.05），见表4、图1。
　　2.4  FeNO测定、EOS%比较
　　3组治疗前FeNO测定、EOS%比较比较差异无统计意义（P>0.05）。复方曲尼司特组在治疗后FeNO降低水平、EOS%下降水平方面较其余两组均有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），但组内比较前后差异不大差异无统计学意义（P>0.05）;孟鲁司特钠组治疗后FeNO降低水平、EOS%下降水平对比沙丁胺醇组也有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），且组内前后比较差异有统计学意义（P<0.05）;沙丁胺醇组治疗后FeNO降低水平差异无统计学意义，但其EOS%下降较治疗前下降明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表5、图2。 　　2.5  炎症因子（IgE、IL-6、TNF-α）水平
　　三组治疗前IgE、IL-6、TNF-α水平比较比较差异无统计意义（P>0.05）。复方曲尼司特组与孟鲁司特钠组在治疗后IgE、IL-6、TNF-α降低水平方面疗效相当，与沙丁胺醇组对比均差异有统计学意义（P<0.05），且两组组内治疗前后比较亦差异有统计学意义（P<0.05）;沙丁胺醇组治疗后IgE、IL-6、TNF-α水平较治疗前变化差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后IL-6水平较治疗前存在显著下降，差异具有统计学意义（P<0.05），见表6、图3。
　　3  讨论
　　哮喘目前已成为严重危害我国人民身心健康的重大呼吸系统慢性疾病之一[5]。临床上目前常用的治疗药物主要有β-受体激动剂、茶碱等，主要通过扩张支气管、解除气管痉挛状态，从而起到缓解哮喘症状的作用[6]，但这些药物无法阻断哮喘的反复发作，且长期应用可能出现耐受性及副作用[7]。气道慢性炎症是哮喘发作的根本原因，因而抑制气道慢性炎症成为哮喘治疗的重要选择[8]，虽然应用糖皮质激素治疗哮喘患者其抗炎效果强，但药物容易导致致骨质疏松等全身性副作用，且使用不当或滥用容易导致患者合并肺部感染加剧。目前临床广泛应用吸入性糖皮质激素解决上述问题，但吸入性皮质类固醇也存在耐药性高及操作复杂较难掌握等缺点[9]。白三烯抑制剂具有气道抗炎活性和支气管扩张双重作用，副作用少，口服有效、长期服用方便，可改善哮喘患者的肺功能记忆预防急性加重，为哮喘病的综合治疗提供了又一安全有效的新方法。
　　白三烯是一类能诱发哮喘患者气道产生前炎症反应的物质，其病理表现为平滑肌痉挛、粘液分泌和炎性细胞激化，使气道粘膜水肿，细胞粘液分泌增多，支气管平滑肌收缩和炎症细胞浸润等效应，因而哮喘患者体内白三烯水平无论急性发作期或缓解期均高于正常人[10]。复方曲尼司特是由曲尼司特和硫酸沙丁胺醇组成的复方制剂，其中曲尼司特可稳定肥大细胞和嗜碱性细胞膜，阻止细胞裂解脱颗粒，从而抑制过敏反应介质的释放，对已发作的哮喘症状不能迅速起效;硫酸沙丁胺醇选择性作用于支气管平滑肌β2肾上腺素能受体，能迅速使支气管平滑肌松弛，从而解除支气管平滑肌痉挛，还具有增加纤毛清除功能及降低血管通透性作用[11];复方曲尼司特将两药组成复方制剂，可克服二者各自的不足，防止单药长期使用的耐药现象，既起到了发挥沙丁胺醇迅速平喘作用，又发挥曲尼司特抗过敏作用[12]。
　　该研究发现对于轻、中度哮喘急性发作患者，采用復方曲尼司特治疗轻、中度哮喘患者，疗效显著，其临床总有效率达88.9%，与孟鲁斯特钠组疗效相当;另外，采用复方曲尼司特治疗后患者FEV1、FVC、PEF%等肺功能指标改善与孟鲁司特钠组相当，较沙丁胺醇组变化差异有统计学意义（P<0.05），该结论与熊筠[13]研究结果一致，其采用多中心、随机平行对照、双盲试验方法研究209例轻、中度支气管哮喘患者，比较复方曲尼司特胶囊和硫酸沙丁胺醇片剂的临床疗效及肺功能影响，结果发现试验组和对照组总有效率分别为84.5%和71.7%;肺功能FEV1有效率分别为68.0%和44.2%，表明采用复方曲尼司特治疗轻、中度支气管哮喘对患者临床症状改善及肺功能指标提升存在显著疗效，其有效性与孟鲁司特钠作用相当。
　　此外，该研究还显示，采用复方曲尼司特治疗轻、中度哮喘患者，可显著降低患者FeNO测定、EOS%水平，抑制炎症因子（IgE、IL-6、TNF-α）的产生，从而发挥治疗轻、中度哮喘急性发作的临床作用，其疗效与孟鲁斯特钠组相当，均明显优于沙丁胺醇组。以上研究结论目前少见相关临床报道，其作用机制及靶点将可能成为阐述该药物疗效的关键，今后将该研究将进一步深入研究阐述。
　　综上所述，虽然该研究结果提示轻、中度哮喘急性发作的患者，使用复方曲尼司特治疗，可明确改善患者肺功能，降低气道FeNO水平及血中EOS%水平，同时显著下调炎性因子水平，但该研究病例数偏少，治疗及后期追踪时间偏短，研究指标偏少，故后期仍需要进一步扩大样本量，延长治疗、随访时间，以期得出更为确切结论和量化标准，为临床指导哮喘急性发作治疗提供有力证据。
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　　（收稿日期：2019-11-14）
　　[作者简介] 卢洁（1983-），女，广东佛山人，硕士，主治医师，研究方向：中医内科学内科学。
　　[通讯作者] 戴勇（1975-），男，安徽人，硕士，副主任中医师，研究方向：中西医结合防治呼吸系统疾病，E-mail：zqg20037@163.com。
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