原发性肝癌的治疗进展

来源:用户上传      作者: 唐岩 李晓延

　　关键词 原发性肝癌 治疗 进展
　　doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.004
　　原发性肝细胞癌(PHCC)是一种常见的恶性肿瘤，在全世界位居所有恶性肿瘤的第5位，死亡率的第3位。我国是全球肝癌发病率最高的国家，据统计，目前我国肝癌发病人数占全球的55%，而死亡人数占全世界肝癌死亡人数的45%，对国人的身体健康造成严重的威胁［1］。而随着科技的发展和对肝癌的认识加深，肝癌的治疗有了一定的进展。本文将对近几年的肝癌治疗的进展综述如下。
　　外科治疗
　　术前评估：肝切除术术前肿瘤情况及肝储备功能的评估非常重要。我国一期手术前提条件是：①患者一般情况较好，无明显重要脏器器质性病变。②肝功能正常，或仅有轻度损害，按肝功能分级属A级；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后有明显改善，肝功能恢复到A级。③肝储备功能(如ICG，R15)正常范围。④无广泛肝外转移性肝癌癌灶肿瘤。
　　小肝癌的治疗：小肝癌的治疗由“单一的手术切除”演变为“手术切除、局部治疗和肝移植相结合”的格局。据报道［2］1000例小肝癌手术切除后的5年生存率为62.7%，10年生存率为46.3%。以局部切除代替肝叶切除，是小肝癌研究取得成功的关键，而腹腔镜切除肝癌是微创外科观念在肝癌外科的体现，具有创伤小、痛苦少、术后恢复快、对肝脏损害较轻、有利于术后更早地进行辅助治疗等优点。但是由于肝脏解剖及肝脏生理的特殊性，该手术技术难度较高。
　　二期切除：无法切除的巨大肝癌经综合治疗缩小后的切除，称为肝癌的二期切除或降期切除。二期切除目前已成为治疗中晚期不能一期切除肝癌的一种经典模式。使大肝癌变小的方法：外科治疗包括肝动脉结扎(HAL)、肝动脉栓塞化疗(HACE)、局部冷冻治疗等；非手术治疗包括经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)、PEI、导向治疗等，临床以TACE最为常用。这些方法合理、综合、序贯应用能使11%～20%的患者获得二期切除的可能。复旦大学肝癌研究所204例大肝癌经TACE或HAL+HACE缩小后再切除的5年生存率56.5%，疗效与小肝癌根治切除后相类似。
　　肝癌肝移植
　　肝癌肝移植目前仍然是外科治疗肝癌的最有限度除去病灶、解决一系列肝病的最好方法。1996年由Mazzaferro提出“米兰标准”［3］：影像学检查结果提示单发肿瘤直径≤5cm，最多3个独立的肿瘤直径都<3cm，无血管侵犯的证据，没有淋巴结或远处转移。但是随着肝移植手术的发展，很多学者认识到米兰标准过于严格。2002年美国加州大学旧金山分校(UCSF)提出了UCSF标准［4］：单个肿瘤直径≤6.5cm或瘤灶数目≤3个，每个直径≤4.5cm，且直径共计≤8cm。它扩大了米兰标准。通过对2000例患者的回顾性分析发现遵循该标准的移植手术术后患者的5年生存率达到75%。虽然米兰标准对于肝移植手术的选择过于严格，但是它仍然是全球公认的惟一标准。目前新的标准的建立，还需要进一步的研究和实践证明。
　　射频消融术
　　射频消融术(RFA)是应用局部能量原位毁损病变组织的一种新型的间质消融治疗手段。应用人工胸水辅助下冷循环射频消融治疗位于膈面肝脏肿瘤，取得较好疗效，此方法操作简易，保证了超声对病灶的显示，使治疗安全性提高，是治疗肝脏肿瘤的一种安全方法，有助于拓展射频消融治疗的适应证，对肿瘤直径＜5cm、肝功能Child分级为A级或B级、肿瘤位于肝脏膈面(Ⅶ或Ⅷ段)尤为适用。RFA对小肝癌具有良好的疗效，Chen等报道205例HCC共308个病灶进行RFA治疗［5］，病灶平均直径为4.1cm，治疗后完全毁损率95.8%(295/308)，局部复发率10.7%(33/308)，1、2、3年生存率分别为89.6%、69.4%、59.6%，其中60例Ⅰ/Ⅱ期HCC 1、2、3年生存率分别为93.7%、87.1%、76.2%。随着更先进的定位和监控设备技术的应用，RFA治疗肝癌有望取得更好的疗效。
　　肝动脉化疗栓塞术(TACE)
　　TACE在临床上已经得到广泛的应用，并认同TACE可以减缓肿瘤的进展。先用导管超选择插管到肿瘤供血动脉，灌注化疗药物，不但可增加瘤区药物浓度，而且可减少全身不良反应；再以化疗药物和超液化碘油制成乳剂来栓塞肿瘤的新生血管和给养血管，持续作用于肿瘤，然后用明胶海绵行中央性栓塞。这种方法既可以维持肿瘤区抗癌药物的局部浓度，更多地杀灭癌细胞，又可阻断肿瘤大外围性和中央型血供，加速肿瘤缺血坏死。有学者报道：<3cm的肝癌行节段性栓塞化疗后的1、2、3、4年生存率分别为100%、85%、73%和73%；而>3cm的肝癌行节段性栓塞化疗后的1～4年生存率分别为86%、67%、56%和30%。
　　生物治疗
　　免疫治疗：机体通过免疫细胞的激活、细胞因子的释放抑制肿瘤细胞的生长和杀伤肿瘤细胞。CD4和CD8T细胞可通过识别肿瘤抗原，并转换为效应细胞，从而识别和杀伤肿瘤细胞。有些细胞因子可以抑制肿瘤细胞生长，或者影响肿瘤血管生长，从而达到抑癌的效果。有实验［6］阐述了成纤维细胞生长因子受体2-Ⅲb(FGFR2-Ⅲb)在肝癌模型裸鼠体内的高浓度表达可以使肝癌细胞增殖明显减慢、凋亡率显著升高。德国学者Greten Tim研究表明，小剂量环磷酰胺可诱导肝癌患者外周血中的CD4+CD25+Foxp3+调节T细胞绝对数和相对比例下降，并且有些患者出现类似AFP特异性T细胞应答，证实影响CD4+CD25+Foxp3+调节T细胞功能的变化有可能是免疫治疗肝癌的重要一环［7］。
　　分子靶向治疗：分子靶向治疗是针对肿瘤细胞特有的标志性分子为特异靶点，通过针对性的阻断，干扰信号其通路来抑制细胞生长或促进凋亡。当前已经有了药物的研究，而药物中的代表是索拉菲尼，既可通过阻断由RAF激酶和受体酪氨酸激酶介导的细胞信号传导通路，还可以通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应从而达到抑制肿瘤生长和转移。Abou-Alfa等在一项Ⅱ期临床试验中，采用Sorafenib(400mg，2次/日)单药治疗137例无法行手术切除的晚期肝癌患者，结果显示2.2%、5.8%的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解；约33.6%的患者疾病稳定超过16周。中位疾病无进展时间(TTP)与总生存期(Os)分别为4.2个月和9.2个月。严重不良反应包括疲乏、腹泻和手足综合征［8］。
　　基因治疗：基因治疗是当前治疗癌症的热点。当前已经发现p53基因、p16基因、转甲状腺基因和N-ra8，C-myc，Cest-2，IGF-ⅡR以及CSF-1等，具有抑制肿瘤生长的作用。穆红等使用p53-cDNA的真核表达质粒p53-pcd-NA3对人源性肝癌细胞系HepG2进行转染［9］，采用RNA原位杂交的方法证明了外源p53-cDNA在HepG2-p53细胞中的转染和转录，成功导人的p53-cDNA可诱导HepG2细胞发生凋亡。JIANG报道的kallistatin基因可遏制肿瘤组织的血管生成［10］，可通过增加其在肿瘤细胞中的高度表达减少肿瘤的血管生成而达到抑制肿瘤的生长的目的。有研究显示，引用反义胰岛素养生长因子(Insulingrowth factor I，IGF-I)寡核苷酸转染人肝癌细胞，发现肝癌细胞的凋亡阳性指数明显增加，并且被转染的癌细胞的CEA和AFP的分泌下降。表明反义IGF-I寡核苷酸可以抑制肝癌细胞的增殖、促进分化并诱导肿瘤细胞的凋亡［11］。

　　随着人们对肝癌的认识加深，诊断技术的发展，早发现，早诊断，早治疗仍然是重中之重。近年来随着外科手术和肝移植技术的成熟，新技术、新方法不断发殿，如靶向药物的兴起、基因治疗的兴起、介入治疗的发展，肝癌的治疗逐步变为综合治疗的模式，但是肝癌的治疗仍然没有统一的标准。相信随着新技术、新方法的研究的不断深入和突破，有针对性的肝癌治疗方法定会越来越先进、越来越合理。
　　参考文献
　　1 汤钊猷.肝癌临床研究的现状与进展［J］.中国临床医学,2002,9(5):465-467.
　　2 周信达,汤钊猷,杨秉辉,等.1000例小肝癌手术切除经验［J］.中国实用外科杂志,2001,21(21):41-44.
　　3 Mazzaferro V,Regalia E,Doci R,et al.Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis［J］.N Engl J Med,1996,334(11):693-699.
　　4 Yao F Y,Bass N M,Nikolai B,et al.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:analysis of survival according to the intention-to-treat principle and dropout from the waiting list［J］.Liver Transpl,2002,8(10):873-883.
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　　8 Abou-Alfa GK,Schwartz L,Ricci s,et al.PhaseⅡstudy of sorafbnib in patients witll advanced hepatocellucarcinoma ［J］.J Clin Oncol,2006,24(6):4293-4300.
　　9 穆红,王玉亮,刘蓉.野生型p53基因在人肝癌细胞的表达及诱导其凋亡［J］.细胞与分子免疫学杂志,2006,22(6):758-759.
　　10 Juang X,Li H,Qiao H,et al.Combining kallistatin gene therapy and meloxicam to treat hepatocellular carcinoma in mice［J］.Caner,2009,9:366.
　　11 王季,乔世峰.反义IGF-I寡核苷酸转染抑制人肝癌细胞生长的实验观察［J］.中国肿瘤临床,2005,32(2):115-116.

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