坎格列净治疗2型糖尿病的研究

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　　摘要：目前糖尿病患病人数与日俱增，传统的降糖药物在治疗糖尿病时仍有一定的局限性。新型降糖药物不断出现，坎格列净作为新型降糖药物，为糖尿病的治疗提供了新的选择。本文通过查阅近年来国内外关于坎格列净治疗2型糖尿病的相关文献，对其作用机制、药代动力学、临床应用疗效、安全性等方面进行综述，为坎格列净治疗2型糖尿病的临床应用提供参考。
　　关键词：坎格列净;2型糖尿病;钠-葡萄糖协同转运蛋白受体2
　　中图分类号：R977.1+5                              文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.021
　　文章编号：1006-1959（2019）10-0061-03
　　Abstract：At present， the number of diabetes is increasing， traditional antidiabetic drugs still have some limitations in the treatment of diabetes. As a new type of hypoglycemic drug， Kangliflozin provides a new choice for the treatment of diabetes mellitus. In this paper， we reviewed the related literatures on the treatment of type 2 diabetes mellitus with Kangliflozin in recent years， and reviewed its mechanism of action， pharmacokinetics， clinical efficacy， safety and so on. To provide a reference for the clinical application of Kangliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus.
　　Key words：Kangliflozin;Type 2 diabetes;Sodium-glucose cotransporter receptor 2
　　近年來，随着人民生活水平提高，我国已成为糖尿病大国。有研究显示，我国成年人糖尿病患病率达10.40%[1]。传统口服降糖药物主要包括双胍类、磺脲类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类等[2]，其药物各有相应的不足：如磺脲类促泌剂降糖效果显著，但低血糖风险相对大，且长期应用会出现临床失效，导致血糖控制不佳;二甲双胍可能会出现口干、口苦、口腔内金属味道、腹胀、腹泻等症状;α糖苷酶抑制剂服用后，部分患者会出现腹胀、腹泻、肛门排气增多等胃肠道不适;噻唑烷二酮类会导致水钠潴留、下肢水肿、心衰加重，部分糖尿病患者随着糖尿病病程延长、胰岛β细胞功能衰竭[3]。上述传统降糖药物长期服用会逐渐失效，甚至应用大剂量胰岛素后血糖仍难以控制，部分糖尿病患者存在严重的胰岛素抵抗，应用胰岛素效果亦较差;同时，胰岛素也存在增加体重、促进脂肪沉积的副作用。因此，临床上还需不断出现新型降糖药物，满足临床治疗糖尿病的需要。目前，国内外均已经研制出一类新型降糖药，即钠-葡萄糖协同转运蛋白受体2（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2）抑制剂，包括达格列净、恩格列净、坎格列净等[4]，与上述传统降糖药物作用机制完全不同，本文就坎格列净治疗糖尿病的作用机制、药代动力学、临床应用疗效、安全性等方面作一综述，为坎格列净治疗2型糖尿病的临床应用提供参考。
　　1坎格列净的作用机制
　　钠-葡萄糖协同转运体（sodium-glucose linked transporter，SGLT）是一种葡萄糖转运蛋白，目前发现有6种亚型，其中对血糖调节作用最大的为SGLT1和SGLT2。SGLT1中超过59%的氨基酸序列已经确认，分布于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S2～S3节段中，主要负责转运肠道中葡萄糖、氨基酸、维生素、离子，渗透性物质等，调控肾小管内10%葡萄糖的重吸收。SGLT1在肾脏起到重吸收肾曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖，SGLT2主要分布于近曲小管的S1段，将钠和葡萄糖按等比率转运，调控约90%原尿中滤过的葡萄糖的重吸收。SGLT1和SGLT2的共同作用使尿液中葡萄糖的含量较少，而选择性抑制SGLT2的活性，可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收。因此，通过尿液排出较多的葡萄糖，从而降低血糖，成为治疗2型糖尿病的新靶点[5，6]。坎格列净作为一种SGLT2抑制剂，由美国强生公司和日本三菱田边制药联合研发，2013年3月被批准在美国上市，是全球第一个上市的SGLT2抑制剂，此药已于2017年在中国上市。坎格列净通过抑制SGLT2，降低肾糖阈，减少被过滤葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄、降低血糖。
　　2坎格列净的药代动力学
　　坎格列净半衰期为10.6～13.1 h，每日1次给药，坎格列净推荐起始剂量为100 mg/次，1次/d，早餐前服用，如果耐受且肾小球滤过率超过60 ml/（min·1.73 m2），可增加至300 mg/次，1次/d。单次口服坎格列净100～300 mg，服药后1～2 h血药浓度达到峰值，药物峰浓度和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）在单次口服50～300 mg内随剂量增加而增加。连续用药4～5 d血药浓度可达稳态，多次给药后血浆积蓄率为36.00%，绝对生物利用度约65.00%。坎格列净吸收后分布广泛，稳态分布容积为119 L。该药物到人体内主要与清蛋白结合，血浆蛋白结合率为99.00%。坎格列净主要被尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶诱导剂（UGT）1A9和UGT2B4转化为两个无活性的O-葡糖醛酸化代谢物（M5和M7，分别占吸收总量19.0%和14.0%），仅有7.0%经CYP3A4代谢。坎格列净主要经粪便和尿液排泄，粪便排泄中原型、羟基化代谢物和O-葡糖醛酸化代谢物分别为41.5%、7.0%和3.2%;肾清除率为1.30～1.55 ml/min，尿排泄中30.5%为O-葡糖醛酸化代谢物，原型小于1.0%;同时，健康受试者静脉给予坎格列净，其全身清除率平均为192 ml/min[7]。轻、中度肝功能损害和轻度肾功能损害患者并不影响坎格列净的消除，无需调整剂量，而中、重度肾功能损害患者应避免使用本品，高脂饮食不影响坎格列净药动学。坎格列净与利福平共同给药，会使坎格列净的AUC降低51.0%，提示利福平可能会影响坎格列净疗效。与利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、利托那韦等合用时，必须调整坎格列净剂量，坎格列净300 mg/d可使地高辛的AUC增加20.00%，峰浓度升高36.00%，两者合用时，需监测地高辛血药浓度。 　　3坎格列净的临床应用
　　3.1坎格列净的降糖效果  坎格列净可有效降低血糖和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobina1c，HbA1c）。有研究发现[8]，2型糖尿病患者在服用坎格列净后能够显著增加尿液中葡萄糖的排泄，减少了葡萄糖的重吸收，当坎格列净服用剂量≥100 mg/d，尿糖排泄量增高至80～120 g/d，每日排泄的葡萄糖相当于消耗热量为320～480 kcal，可减轻患者体重，这说明尿糖排泄量与坎格列净的剂量呈正相关。一项安慰剂对照临床试验结果显示[9]，与安慰剂组相比，两个治疗组（100 mg和300 mg）HbA1c均有显著改善;与基线值相比，安慰剂组中HbA1c上升1.40%，100 mg和300 mg治疗组中分别下降0.77%和1.03%，治疗组达标率（HbA1c<7.0%）更高;与安慰剂组比较，治疗组空腹血糖较低，餐后2 h血糖明显改善，体质量、收缩压降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）则升高。Bode B等[10]的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，应用坎格列净治疗老年2型糖尿病患者104周后，口服坎格列净100 mg、300 mg组中HbA1c分别下降了0.32%和0.43%，HbA1c降至基準线（<7.0%）以下的比率分别是35.80%、41.90%，较安慰剂效果明显。坎格列净与二甲双胍联联合应用时[11]，100 mg及300 mg治疗组中HbA1c相较于基线水平下降约0.82%和0.93%。Inagaki N等[12]研究显示，单独服用坎格列净100 mg组中HbA1c下降0.80%～1.06%，单独服用坎格列净200 mg组中HbA1c下降0.93%～1.26%。Gilbert RE等[13]研究表明，坎格列净治疗2型糖尿病，无论性别、年龄和肾功能分期，均能有效降低血糖。Neal B等[14]研究中，每日给予100 mg和300 mg的坎格列净，18周后，坎格列净100 mg组和坎格列净300 mg组中HbA1c水平较治疗前分别降低0.62%、0.73%，且空腹血糖、餐后血糖较治疗前明显降低，体重较治疗前明显减轻。由此，说明坎格列净可提高2型糖尿病患者HbA1c达标率，并能有效改善血脂代谢。
　　3.2其他作用  坎格列净除降糖作用之外，还具有减轻体重的作用。相关临床研究表明[15]，与安慰剂相比，100 mg和300 mg坎格列净均能有效降低体重（约降低2.81 kg），且300 mg坎格列净降体重的效果更佳。坎格列净与格列美脲比较，坎格列净减轻体重优势明显，其减重效果中2/3是由于脂肪组织减少。此外，坎格列净还具有降低2型糖尿病患者血压的作用[16]。Weir MR等[17]研究发现，患者血压降幅与基线血压水平有关，坎格列净可降低糖尿病患者的血压。
　　4安全性
　　坎格列净作为新型口服降糖药物，其安全性值得关注。有研究报道[18]，坎格列净最常见的不良反应（发生率≥10%）是剂量依赖性的高血钾和女性生殖器真菌感染（如外阴阴道念珠菌病、阴道真菌感染、外阴阴道炎等），这些不良反应可能与药物的利尿效果有关，通常在用药后3个月内出现。其他常见不良反应（发生率≥2%）有尿路感染、排尿增加（如多尿、尿频、尿急、夜尿、尿量增加等）、男性生殖器真菌感染（如龟头炎、念珠菌龟头炎、生殖道真菌感染等）、外阴阴道瘙痒、口渴、便秘、恶心、疲劳、超敏性反应（如红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿）等。Nyirjesy P等[19]研究表明，与安慰剂相比，坎格列净（100 mg，300 mg）引起的生殖系统霉菌感染发生率明显增加，女性分别为3.2%、10.4%和11.4%，男性分别为O.6%、4.2%和3.7%;同时坎格列净引起的尿道感染发生率比安慰剂略高，分别为5%～7%和4%。泌尿系统和生殖器感染的具体原因尚不明确，可能和高糖环境有利于细菌繁殖有关。坎格列净可引起容积相关性不良反应包括低血压、体位性头晕、昏厥和脱水等，其不良反应的发生率与给药剂量有关，也可能与坎格列净可导致渗透性利尿，进而引起血管内容积减少有关。用药期间嘱患者多饮水可减少酮症及酸中毒的发生，其中停药最常见的不良反应为高血钾和超敏性反应症状。邹寿涛[20]指出坎格列净可导致的实验室检验异常主要包括：血钾、镁、磷升高，血红蛋白升高，血尿酸、尿素氮、LDL-C和非HDL-C升高等，故长期用坎格列净的安全性需作进一步研究考察。2017年2月24日，欧洲药品管理局发布信息指出：使用坎格列净的2型糖尿病患者，下肢截肢（主要累及脚趾）风险升高，但SGLT2抑制剂和这些风险之间是否存在因果关系，仍需要进一步研究。但Reilly TP等[21]研究指出，SGLT2抑制剂并没有致肿瘤的风险，没有直接证据表明SGLT2抑制剂与男性膀胱癌和女性乳腺癌有直接关系，目前研究尚无证据表明坎格列净会导致癌症。坎格列净及其他GLT-2抑制剂的其他不良反应需要在更多的临床研究和观察中得出。
　　综上所述，坎格列净可增加尿糖排泄量来降低血糖，同时具有降低血压、减轻患者体重等作用，而低血糖、尿路感染等不良反应发生率较低，耐受性良好，对用药安全性影响不大，故坎格列净为临床治疗2型糖尿病提供了新的选择。同时，使用坎格列净，应充分了解该类药物的特性，平衡获益与风险，确保给患者带来最大程度的治疗效果。
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　　收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23
　　编辑/杜帆
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