在线客服

咨询热线

坎格列净治疗2型糖尿病的研究

作者:未知

  摘要:目前糖尿病患病人数与日俱增,传统的降糖药物在治疗糖尿病时仍有一定的局限性。新型降糖药物不断出现,坎格列净作为新型降糖药物,为糖尿病的治疗提供了新的选择。本文通过查阅近年来国内外关于坎格列净治疗2型糖尿病的相关文献,对其作用机制、药代动力学、临床应用疗效、安全性等方面进行综述,为坎格列净治疗2型糖尿病的临床应用提供参考。
  关键词:坎格列净;2型糖尿病;钠-葡萄糖协同转运蛋白受体2
  中图分类号:R977.1+5                              文献标识码:A                                 DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.021
  文章编号:1006-1959(2019)10-0061-03
  Abstract:At present, the number of diabetes is increasing, traditional antidiabetic drugs still have some limitations in the treatment of diabetes. As a new type of hypoglycemic drug, Kangliflozin provides a new choice for the treatment of diabetes mellitus. In this paper, we reviewed the related literatures on the treatment of type 2 diabetes mellitus with Kangliflozin in recent years, and reviewed its mechanism of action, pharmacokinetics, clinical efficacy, safety and so on. To provide a reference for the clinical application of Kangliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  Key words:Kangliflozin;Type 2 diabetes;Sodium-glucose cotransporter receptor 2
  近年來,随着人民生活水平提高,我国已成为糖尿病大国。有研究显示,我国成年人糖尿病患病率达10.40%[1]。传统口服降糖药物主要包括双胍类、磺脲类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类等[2],其药物各有相应的不足:如磺脲类促泌剂降糖效果显著,但低血糖风险相对大,且长期应用会出现临床失效,导致血糖控制不佳;二甲双胍可能会出现口干、口苦、口腔内金属味道、腹胀、腹泻等症状;α糖苷酶抑制剂服用后,部分患者会出现腹胀、腹泻、肛门排气增多等胃肠道不适;噻唑烷二酮类会导致水钠潴留、下肢水肿、心衰加重,部分糖尿病患者随着糖尿病病程延长、胰岛β细胞功能衰竭[3]。上述传统降糖药物长期服用会逐渐失效,甚至应用大剂量胰岛素后血糖仍难以控制,部分糖尿病患者存在严重的胰岛素抵抗,应用胰岛素效果亦较差;同时,胰岛素也存在增加体重、促进脂肪沉积的副作用。因此,临床上还需不断出现新型降糖药物,满足临床治疗糖尿病的需要。目前,国内外均已经研制出一类新型降糖药,即钠-葡萄糖协同转运蛋白受体2(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2)抑制剂,包括达格列净、恩格列净、坎格列净等[4],与上述传统降糖药物作用机制完全不同,本文就坎格列净治疗糖尿病的作用机制、药代动力学、临床应用疗效、安全性等方面作一综述,为坎格列净治疗2型糖尿病的临床应用提供参考。
  1坎格列净的作用机制
  钠-葡萄糖协同转运体(sodium-glucose linked transporter,SGLT)是一种葡萄糖转运蛋白,目前发现有6种亚型,其中对血糖调节作用最大的为SGLT1和SGLT2。SGLT1中超过59%的氨基酸序列已经确认,分布于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S2~S3节段中,主要负责转运肠道中葡萄糖、氨基酸、维生素、离子,渗透性物质等,调控肾小管内10%葡萄糖的重吸收。SGLT1在肾脏起到重吸收肾曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖,SGLT2主要分布于近曲小管的S1段,将钠和葡萄糖按等比率转运,调控约90%原尿中滤过的葡萄糖的重吸收。SGLT1和SGLT2的共同作用使尿液中葡萄糖的含量较少,而选择性抑制SGLT2的活性,可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收。因此,通过尿液排出较多的葡萄糖,从而降低血糖,成为治疗2型糖尿病的新靶点[5,6]。坎格列净作为一种SGLT2抑制剂,由美国强生公司和日本三菱田边制药联合研发,2013年3月被批准在美国上市,是全球第一个上市的SGLT2抑制剂,此药已于2017年在中国上市。坎格列净通过抑制SGLT2,降低肾糖阈,减少被过滤葡萄糖的重吸收,从而增加尿中葡萄糖的排泄、降低血糖。
  2坎格列净的药代动力学
  坎格列净半衰期为10.6~13.1 h,每日1次给药,坎格列净推荐起始剂量为100 mg/次,1次/d,早餐前服用,如果耐受且肾小球滤过率超过60 ml/(min·1.73 m2),可增加至300 mg/次,1次/d。单次口服坎格列净100~300 mg,服药后1~2 h血药浓度达到峰值,药物峰浓度和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)在单次口服50~300 mg内随剂量增加而增加。连续用药4~5 d血药浓度可达稳态,多次给药后血浆积蓄率为36.00%,绝对生物利用度约65.00%。坎格列净吸收后分布广泛,稳态分布容积为119 L。该药物到人体内主要与清蛋白结合,血浆蛋白结合率为99.00%。坎格列净主要被尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶诱导剂(UGT)1A9和UGT2B4转化为两个无活性的O-葡糖醛酸化代谢物(M5和M7,分别占吸收总量19.0%和14.0%),仅有7.0%经CYP3A4代谢。坎格列净主要经粪便和尿液排泄,粪便排泄中原型、羟基化代谢物和O-葡糖醛酸化代谢物分别为41.5%、7.0%和3.2%;肾清除率为1.30~1.55 ml/min,尿排泄中30.5%为O-葡糖醛酸化代谢物,原型小于1.0%;同时,健康受试者静脉给予坎格列净,其全身清除率平均为192 ml/min[7]。轻、中度肝功能损害和轻度肾功能损害患者并不影响坎格列净的消除,无需调整剂量,而中、重度肾功能损害患者应避免使用本品,高脂饮食不影响坎格列净药动学。坎格列净与利福平共同给药,会使坎格列净的AUC降低51.0%,提示利福平可能会影响坎格列净疗效。与利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、利托那韦等合用时,必须调整坎格列净剂量,坎格列净300 mg/d可使地高辛的AUC增加20.00%,峰浓度升高36.00%,两者合用时,需监测地高辛血药浓度。   3坎格列净的临床应用
  3.1坎格列净的降糖效果  坎格列净可有效降低血糖和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobina1c,HbA1c)。有研究发现[8],2型糖尿病患者在服用坎格列净后能够显著增加尿液中葡萄糖的排泄,减少了葡萄糖的重吸收,当坎格列净服用剂量≥100 mg/d,尿糖排泄量增高至80~120 g/d,每日排泄的葡萄糖相当于消耗热量为320~480 kcal,可减轻患者体重,这说明尿糖排泄量与坎格列净的剂量呈正相关。一项安慰剂对照临床试验结果显示[9],与安慰剂组相比,两个治疗组(100 mg和300 mg)HbA1c均有显著改善;与基线值相比,安慰剂组中HbA1c上升1.40%,100 mg和300 mg治疗组中分别下降0.77%和1.03%,治疗组达标率(HbA1c<7.0%)更高;与安慰剂组比较,治疗组空腹血糖较低,餐后2 h血糖明显改善,体质量、收缩压降低,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则升高。Bode B等[10]的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示,应用坎格列净治疗老年2型糖尿病患者104周后,口服坎格列净100 mg、300 mg组中HbA1c分别下降了0.32%和0.43%,HbA1c降至基準线(<7.0%)以下的比率分别是35.80%、41.90%,较安慰剂效果明显。坎格列净与二甲双胍联联合应用时[11],100 mg及300 mg治疗组中HbA1c相较于基线水平下降约0.82%和0.93%。Inagaki N等[12]研究显示,单独服用坎格列净100 mg组中HbA1c下降0.80%~1.06%,单独服用坎格列净200 mg组中HbA1c下降0.93%~1.26%。Gilbert RE等[13]研究表明,坎格列净治疗2型糖尿病,无论性别、年龄和肾功能分期,均能有效降低血糖。Neal B等[14]研究中,每日给予100 mg和300 mg的坎格列净,18周后,坎格列净100 mg组和坎格列净300 mg组中HbA1c水平较治疗前分别降低0.62%、0.73%,且空腹血糖、餐后血糖较治疗前明显降低,体重较治疗前明显减轻。由此,说明坎格列净可提高2型糖尿病患者HbA1c达标率,并能有效改善血脂代谢。
  3.2其他作用  坎格列净除降糖作用之外,还具有减轻体重的作用。相关临床研究表明[15],与安慰剂相比,100 mg和300 mg坎格列净均能有效降低体重(约降低2.81 kg),且300 mg坎格列净降体重的效果更佳。坎格列净与格列美脲比较,坎格列净减轻体重优势明显,其减重效果中2/3是由于脂肪组织减少。此外,坎格列净还具有降低2型糖尿病患者血压的作用[16]。Weir MR等[17]研究发现,患者血压降幅与基线血压水平有关,坎格列净可降低糖尿病患者的血压。
  4安全性
  坎格列净作为新型口服降糖药物,其安全性值得关注。有研究报道[18],坎格列净最常见的不良反应(发生率≥10%)是剂量依赖性的高血钾和女性生殖器真菌感染(如外阴阴道念珠菌病、阴道真菌感染、外阴阴道炎等),这些不良反应可能与药物的利尿效果有关,通常在用药后3个月内出现。其他常见不良反应(发生率≥2%)有尿路感染、排尿增加(如多尿、尿频、尿急、夜尿、尿量增加等)、男性生殖器真菌感染(如龟头炎、念珠菌龟头炎、生殖道真菌感染等)、外阴阴道瘙痒、口渴、便秘、恶心、疲劳、超敏性反应(如红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿)等。Nyirjesy P等[19]研究表明,与安慰剂相比,坎格列净(100 mg,300 mg)引起的生殖系统霉菌感染发生率明显增加,女性分别为3.2%、10.4%和11.4%,男性分别为O.6%、4.2%和3.7%;同时坎格列净引起的尿道感染发生率比安慰剂略高,分别为5%~7%和4%。泌尿系统和生殖器感染的具体原因尚不明确,可能和高糖环境有利于细菌繁殖有关。坎格列净可引起容积相关性不良反应包括低血压、体位性头晕、昏厥和脱水等,其不良反应的发生率与给药剂量有关,也可能与坎格列净可导致渗透性利尿,进而引起血管内容积减少有关。用药期间嘱患者多饮水可减少酮症及酸中毒的发生,其中停药最常见的不良反应为高血钾和超敏性反应症状。邹寿涛[20]指出坎格列净可导致的实验室检验异常主要包括:血钾、镁、磷升高,血红蛋白升高,血尿酸、尿素氮、LDL-C和非HDL-C升高等,故长期用坎格列净的安全性需作进一步研究考察。2017年2月24日,欧洲药品管理局发布信息指出:使用坎格列净的2型糖尿病患者,下肢截肢(主要累及脚趾)风险升高,但SGLT2抑制剂和这些风险之间是否存在因果关系,仍需要进一步研究。但Reilly TP等[21]研究指出,SGLT2抑制剂并没有致肿瘤的风险,没有直接证据表明SGLT2抑制剂与男性膀胱癌和女性乳腺癌有直接关系,目前研究尚无证据表明坎格列净会导致癌症。坎格列净及其他GLT-2抑制剂的其他不良反应需要在更多的临床研究和观察中得出。
  综上所述,坎格列净可增加尿糖排泄量来降低血糖,同时具有降低血压、减轻患者体重等作用,而低血糖、尿路感染等不良反应发生率较低,耐受性良好,对用药安全性影响不大,故坎格列净为临床治疗2型糖尿病提供了新的选择。同时,使用坎格列净,应充分了解该类药物的特性,平衡获益与风险,确保给患者带来最大程度的治疗效果。
  参考文献:
  [1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂,2018,10(1):4-67.
  [2]Haluzm M.Long-acting insulins in the treatment of type 2 diabetes and their position in the current treatment algorithm[J].Vnitr Lek,2017,63(2):87-92.   [3]Di LL,Mangano M,Ronco C,et al.The treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease:what to expect from new oral hypoglycemic agents[J].Diabetes Metab Syndr,2017(Suppl 1):S295-S305.
  [4]Choi CI.Sodium-glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitors from natural products:discovery of next-generation antihyperglycemic agents[J].Molecules,2016,21(9):1136.
  [5]胡秀卓,吕莉.钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在治疗2型糖尿病中的应用[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(3):338-343.
  [6]谷光宇,郑少雄.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂-糖尿病治疗新途径[J].中国实用内科杂志,2014,34(10):962-968.
  [7]Mamidi RN,Cuyckens F,Chen J,et al.Metabolism and excretion of canagliflozin in mice, rats, dogs, and humans[J].Drug Metab Dispos,2014,42(5):903-916.
  [8]Sha S,Devineni D,Ghosh A,et al.Pharmacodynamic effects of canagliflozin,a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor,from a randomized study in patients with type 2 diabetes[J].PLoS One,2014,9(8):e105638.
  [9]Whalen K,Miller S,Onge ES.The role of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes[J].Clin Ther,2015,37(6):1150-1166.
  [10]Bode B,Stenlf K,Harris S,et al.Long-term efficacy and safety of canagliflozin over 104 weeks in patients aged 55-80 years with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2015,17(3):294-303.
  [11]Qiu R,Gapuano G,Meininger G.Efficacy and safety of twice-daily treatment with canagliflozin,a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor,added on to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Transl End Ocrinol,2014,1(2):54-60.
  [12]Inagaki N,Kondo K,Yoshinari T,et al.Efficacy and safety of canagliflozin alone or as add-on to other oral antihyperglycemic drugs in Japanese patients with type 2 diabetes:a 52-week open-label study[J].J Diabetes Invest,2015,6(2):210-218.
  [13]Gilbert RE,Weir MR,Fioretto P,et al.Impact of age and estimated glomerular filtration rate on the glycemic efficacy and safety of canagliflozin:A pooled analysis of clinical studies[J].Can J Diabetes,2016,40(3):247-257.
  [14]Neal B,Perkovic V,de Zeeuw D,et al.Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotrans-porter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2015,38(3):403-411.
  [15]Yang XP,Lai D,Zhong XY,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis[J].Eur J Clin Pharmacol,2014,70(10):1149-1158.
  [16]Leiter LA,Yoon KH,Arias P,et al.Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double-blind, phase 3 study[J].Diabetes Care,2015,38(3):355-364.
  [17]Weir MR,Januszewicz A,Gilbert RE,et al.Effect of canagliflozin on blood pressure and adverse events related to osmotic diuresis and reduced intravascular volume in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2014,16(12):875-882.
  [18]紀立农,郭立新,郭晓蕙,等.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):865-870.
  [19]Nyirjesy P,Sobel JD,Fung A,et al.Genital mycotic infections with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies[J].Curr Med Res Opin,2014,30(6):1109-1119.
  [20]邹寿涛.口服降血糖新药-坎格列净[J].中南药学,2014,12(12):1277-1279.
  [21]Reilly TP,Graziano MJ,Janovitz EB,et al.Carcinogenicity risk assessment supports the chronic safety of dapagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2, in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Ther,2014,5(1):73-96.
  收稿日期:2019-2-13;修回日期:2019-2-23
  编辑/杜帆
论文来源:《医学信息》 2019年10期
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14802787.htm