聚乙二醇干扰素联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

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　　摘要：目的  探討聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-INF α-2b）联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙型肝炎早期的临床疗效。方法  选择2018年6月～2019年6月我院就诊的慢性乙型肝炎患者62例，随机分为对照组（35例）和观察组（27例），对照组给予聚乙二醇干扰素治疗，观察组在此基础上联合替诺福韦治疗。比较两组治疗24周HBsAg定量、HBeAg定量、HBV-DNA 定量、ALT、AST、白细胞、中性粒细胞、血小板变化情况。结果  治疗24周两组均未出现HBsAg转阴，且两组HBsAg下降幅度比较，差异无统计学意义（P>0.05）;实验组HBeAg下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;但两组HBeAg转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗24周，对照组HBV-DNA转阴率低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组ALT、AST下降幅度，白细胞、中性粒细胞及血小板水平，流感样症状、骨髓抑制及脱发发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论  聚乙二醇干扰素联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙型肝炎24周HBV-DNA转阴率高，HBeAg下降幅度大，HBsAg、HBeAg转阴率及患者肝功能改善效果尚不明显，同时两药联用不增加不良反应。
　　关键词：慢性乙型肝炎;聚乙二醇干扰素;富马酸替诺福韦
　　中图分类号：R512.62                               文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.046
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0144-03
　　Abstract：Objective  To investigate the early clinical efficacy of pegylated interferon α-2b （Peg-INF α-2b） combined with tenofovir fumarate in the treatment of chronic hepatitis B.Methods  62 patients with chronic hepatitis B who were treated in our hospital from June 2018 to June 2019 were randomly divided into a control group （35 cases） and an observation group （27 cases）. The control group was treated with pegylated interferon The observation group was combined with tenofovir treatment on this basis. Changes in HBsAg quantification， HBeAg quantification， HBV-DNA quantification， ALT， AST， white blood cells， neutrophils， and platelets were compared between the two groups after 24 weeks of treatment.Results  There was no HBsAg to negative in the two groups after 24 weeks of treatment， and there was no significant difference in the decrease in HBsAg between the two groups（P>0.05）. The decrease in HBeAg was greater in the experimental group than in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.However， there was no significant difference in the HBeAg to negative rate between the two groups（P>0.05）.After 24 weeks of treatment， the HBV-DNA negative rate in the control group was lower than that in the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the decrease in ALT， AST， leukocyte， neutrophil， and platelet levels， the incidence of influenza-like symptoms， bone marrow suppression， and hair loss between the two groups（P>0.05）.Conclusion  Pegylated interferon combined with tenofovir fumarate in the treatment of chronic hepatitis B has a high HBV-DNA negative rate for 24 weeks， a large decrease in HBeAg， and no significant improvement in HBsAg， HBeAg negative rate and liver function. At the same time， the combination of two drugs did not increase adverse reactions. 　　Key words：Chronic hepatitis B;Pegylated interferon;Tenofovir fumarate
　　慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）呈全球流行，我国为慢性乙型肝炎高发国家，控制向肝硬化进展，减少原发性肝癌发生率，提高慢性乙型肝炎的治愈率是当前研究的热点[1]。目前临床上慢性乙型肝炎的治疗措施仍是抗病毒治疗，具体药物可分为两类：干扰素及核苷类抗病毒药物，两者的临床疗效存在一定差异[2]。本研究拟探讨聚乙二醇干扰素联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的早期临床疗效，旨在为慢性乙型肝炎的临床诊治提供参考，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选择2018年6月～2019年2月于青岛大学附属医院就诊的慢性乙型肝炎患者62例，均为初治患者，存在抗病毒指征，治疗前已充分沟通告知并签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为对照组（35例）和观察组（27例）。对照组中男性27例，女性8例，年龄18～56岁，平均年龄（36.00±6.36）岁。观察组中男性20例，女性7例，年龄25～46岁，平均年龄（33.00±7.74）岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2纳入与排除标准  纳入标准：①均符合《慢性乙型乙肝防治指南（2015版）》中慢性乙型肝炎诊断标准[1];②可配合治疗者。排除标准：①合并丙肝、免疫缺陷性疾病、自身免疫性肝病、肝癌、酒精性肝病及脂肪肝;②精神疾病者;③糖尿病、肾功能不全;④骨骼系统疾病患者。
　　1.3方法  对照组予聚乙二醇干扰素α-2b（厦门特宝生物有限公司，国药准字S20160001，规格：180 μg）180 μg 皮下注射，1次/周，治疗24周。观察组在对照组的基础上联合富马酸替诺福韦酯（葛兰素史克，国药准字H20080319，规格：300 mg×30片）300 mg口服治疗，1次/d，治疗24周。分别于基线、12周、24周检测两组ALT、AST、HBsAg、HBeAg定量、高灵敏HBV-DNA定量、白细胞、中性粒细胞及血小板水平。
　　1.4评价指标  比较两组24周HBsAg、HBeAg定量、HBeAg转阴率、ALT、AST下降幅度、高灵敏HBV-DNA转阴率、白细胞、中性粒细胞及血小板水平，同时两组不良反应发生率。抽取患者清晨空腹肘静脉血，离心分离血清待检或分装于血清管-20℃保存备用。采用Bekman5800全自动生化分析仪检测血清ALT，LIAISON XL murex全自动化学发光免疫分析仪检测样本中HBsAg、HBeAg含量。HBsAg<0.05 IU/ml为阴性，HBeAg<0.11 PEIU/ml为阴性。采用湖南圣湘超纳米磁珠法试剂提取样本中HBV-DNA，Mx3000p基因扩增仪进行实时荧光PCR（聚合酶链反应）扩增，定量分析，检测线为30 IU/ml。
　　1.5统计学方法  利用 Excel 建立数据库进行资料的录入、整理，SPSS 20.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用（n，%）表示，行？字2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组HBsAg、HBeAg定量比较  治疗24周两组均未出现HBsAg转阴，且两组HBsAg下降幅度比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图1。实验组HBeAg下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见图2。
　　2.2两组HBeAg、HBV-DNA转阴率比较  观察组中有25例HBeAg阳性患者，对照组有31例HBeAg阳性患者。治疗24周，观察组4例转阴（12.90%），对照组3例转阴（12.00%），两组HBeAg转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组21例HBV-DNA转阴（60.00%），观察组23例HBV-DNA转阴（85.19%），两组HBV-DNA转阴率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.3两组ALT、AST下降幅度比较  治疗24周，两组ALT、AST下降幅度比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图3、图4。
　　2.4两组白细胞、中性粒细胞及血小板水平比较  治疗24周，两组白细胞、中性粒细胞及血小板水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.5两组不良反应发生率比较  两组典型不良反应为流感样症状、骨髓抑制、脱发，未见其他明显不良反应，无患者因不良反应退出。对照组出现流感样症状32例（91.43%），骨髓抑制28例（80.00%），脱发5例（14.29%）;观察组流感样症状25例（92.59%），骨髓抑制21例发生率（77.78%），脱发3例（11.11%），两组流感样症状、骨髓抑制及脱发发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
　　3討论
　　据统计，世界范围内有超过3.5亿人长期感染乙肝病毒[2]，慢性乙型肝炎已成为威胁人类健康的常见疾病之一。及时治疗慢性乙型肝炎可以延缓肝硬化进展，防治或减少原发性肝癌的发生。2018年美国《慢性乙型肝炎指导意见》[3]中推荐 Peg-IFN、ETV及TDF 为治疗慢性乙型肝炎首选药物。早期研究证实[4]，聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎可显著提高疗效，大约1/3的患者接受以聚乙二醇干扰素为基础的短期治疗后实现了HBeAg的血清转化，因此聚乙二醇干扰素可单独或联合使用长期抗病毒的药物。国内研究显示[5，6]，聚乙二醇干扰素单药、联合核苷类抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎均有较好疗效;而替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2b注射液在治疗耐药慢性乙型病毒性肝炎方面效果显著，可降低血清HBV-DNA、ALT、AST水平。 　　在联合治疗中，HBV-DNA转阴率、HBeAg下降幅度是早期应答的敏感指标，本研究结果显示，治疗24周后实验组HBeAg下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），观察组组HBV-DNA转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明聚乙二醇干扰素联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙型肝炎24周可降低HBV-DNA、HBeAg水平。有研究表明[7]，低水平HBV-DNA有利于机体特异性T细胞的激活，免疫清除功能活跃，免疫清除与HBsAg、HBeAg的血清学转换有关，利于HBsAg、HBeAg的转换与清除，及早接近或到达临床治愈的目标，从而达到肝组织炎症改善，延缓进展，延长生存期，提高生活质量。联合治疗HBeAg下降的幅度大，是HBeAg进一步达血清学转换的理想预测，可更快地接近HBeAg转阴。HBeAg在Fas 介导肝细胞凋亡中扮演着关键角色[8]，HBeAg的大量表达可能与病毒持续感染及乙肝所致肝癌具有相关性。及早控制HBeAg复制，利于减少原发性肝癌的发生。本研究还显示，治疗24周后，两组HBsAg、HBeAg转阴率、ALT、AST下降幅度比较，差异无统计学意义（P>0.05），考虑与治疗时间较短有关。梁冰等[9]研究一般在治疗48周以后患者HBsAg、HBeAg转阴率会明显升高，而本研究仅观察了治疗24周疗效，属于早期临床疗效，HBsAg、HBeAg转阴率、ALT、AST下降趋势尚不明显，有待继续观察评价。本研究还显示，两组白细胞、中性粒细胞、血小板水平及不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。主要原因为不良反应来自乙二醇干扰素，富马酸替诺福韦无流感样症状、骨髓抑制、脱发等不良反应，因此两组均采用聚乙二醇干扰素治疗的情况下，上述指标基本一致。
　　总之，聚乙二醇干扰素联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙型肝炎24周HBV-DNA转阴率高，HBeAg下降幅度大，HBsAg、HBeAg转阴率及患者肝功能改善效果尚不明显，同时两药联用不增加不良反应。本研究尚有不足之处，对于能否达到较早控制肝组织损伤，控制病情进展、减少原发性肝癌发生等方面的作用仍需要治疗足够疗程后长期随访观察。
　　參考文献：
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　　[4]Cooksley WG，Piratvisuth T，Lee SD，et al.Peginterferon alpha-2a（40 kDa）：an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Journal of Viral Hepatitis，2003，10（4）：298-305.
　　[5]林志鹏，苏密龙，苏智军，等.替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α2a注射液治疗耐药慢性乙型病毒性肝炎患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2018（2）：108-110.
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　　[9]梁冰，殷海燕.聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗慢性乙肝的临床分析[J].中国继续医学教育，2018，10（29）：135-137.
　　收稿日期：2019-11-04;修回日期：2019-11-19
　　编辑/钱洪飞
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