3例全身型幼年特发性关节炎患儿感染水痘临床特征并文献复习

来源:用户上传      作者:刘平 刘翠华 吴丽娟 田明 厉洪江

　　 【摘 要】目的：了解全身型幼年特发性关节炎（So-JIA）患儿感染水痘-带状疱疹病毒（VZV）特征和转归，探讨糖皮质激素、甲氨蝶呤等抗风湿病药对水痘治疗的影响。方法：回顾性分析2014年8月至2017年8月在郑州儿童医院就诊的3例So-JIA感染VZV患儿的临床资料并文献复习。结果：3例患儿平均年龄为4.33岁，平均于So-JIA病程的10.6个月感染VZV。3例患儿均表现为典型斑疹、丘疹、疱疹和结痂样改变，其中2例伴有发热。3例患儿感染VZV后1～2周内血清白细胞介素（IL）-2表达水平下降，而IL-10水平明显升高，随着病毒被清除，IL-2/IL-10比值升高。而IL-6、铁蛋白、红细胞沉降率（ESR）、白细胞计数（WBC）及C-反应蛋白（CRP）等炎性指标持续下降或正常。感染VZV时，2例患儿口服激素和甲氨蝶呤治疗，1例仅口服甲氨蝶呤治疗。3例患儿均给予停用激素，静脉滴注阿昔洛韦抗病毒治疗，平均6.3 d痊愈。结论：So-JIA患儿合并VZV感染，及时给予治疗，多预后良好，且可使难治性So-JIA病情短暂缓解。
　　 【关键词】 全身型幼年特发性关节炎;水痘-带状疱疹病毒;糖皮质激素;免疫抑制剂;文献复习
　　 水痘是由水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的以同时出现斑疹、丘疹、疱疹和结痂为特点的急性传染病，冬春季多见，具有高度传染性，儿童普遍易感。大多数水痘患儿病情经过良好，且可获得持久免疫力;但少数患儿由于原有基础疾病或使用激素等免疫抑制剂等造成免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能低下者，水痘将可能是致命的疾病，其并发症的发生率明显升高[1-3]。
　　 全身型幼年特发性关节炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，So-JIA）是目前认为具有一定遗传背景的疾病，在受到各种微生物抗原等刺激下，激活体内的吞噬细胞和内皮系统，产生大量无法控制的炎性细胞因子而导致的自身炎症性疾病。So-JIA需长期使用激素、免疫抑制剂及生物制剂等治疗，使感染水痘的风险剧增。目前，国外报道儿童自身炎症性疾病合并水痘感染多预后良好，但约有18%（4/22）的患儿可出现蜂窝织炎、脓毒血症、脑炎、坏死性筋膜炎等严重并发症[4]。也有报道水痘致1例难治性So-JIA病情短暂缓解[5]。本组患儿为So-JIA不同疾病状态下感染水痘，其临床特征及预后少有报道。
　　1 临床资料
　　1.1 一般资料 本组3例So-JIA患儿男2例，女1例;平均年龄4.33岁。So-JIA诊断按照2001年加拿大埃得蒙顿标准[6]。3例患儿均未接种水痘疫苗，均有水痘患者接触史。病例1于So-JIA病程的13.1个月感染水痘，治疗予口服布洛芬每次5 mL，每8小时1次（约合20 mg·kg-1·d-1）;醋酸泼尼松每日10 mg（约合0.67 mg·kg-1·d-1）;甲氨蝶呤每周1次，每次7.5 mg（约合12 mg·m-2）。病例2于So-JIA病程的14.3个月感染水痘，治疗仅口服甲氨蝶呤每周1次，每次5 mg（约合6.8 mg·m-2）。病例3于So-JIA病程的4.5个月感染水痘，治疗口服萘普生每次0.1 g，每12小时1次（约合10 mg·kg-1·d-1），醋酸泼尼松每日5 mg（约合0.25 mg·kg-1·d-1）;甲氨蝶呤每周1次，每次7.5 mg（约合9.2 mg·m-2）。其中病例1自诊断为So-JIA至感染水痘的13.1个月期间内3次因反复发热、关节肿痛及炎性指标升高入院调整治疗方案，曾给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击和丙种球蛋白治疗。3例患儿临床资料见表1。
　　1.2 实验室检查 3例患儿行水痘抗体检测均为阳性，肝肾功能及凝血功能未见明显异常。同时动态检测其白细胞（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白、白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-10等指标，发现3例患儿感染水痘后1～2周IL-2表达水平下降，后渐上升。而IL-10则呈相反趋势，病初较高，后逐渐降至正常。其中病例1为病情活动期感染水痘，致使其活动性炎性指标缓解2个月余，而病例2和病例3均为病情稳定期感染水痘，其中病例3仅在感染水痘后2周ESR升高至18 mm·h-1，且很快降至正常，其余活动性炎性指标在感染水痘前后变化不大。具体实验室指标见表2、表3、表4。
　　1.3 治疗与转归 3例患儿均给予阿昔洛韦30 mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴注，病例1和病例3停服醋酸泼尼松，仍继续口服布洛芬、萘普生和甲氨蝶呤等药，病程5～7 d均痊愈。
　　2 讨 论
　　 水痘是儿童时期常见的呼吸道传染性疾病，主要表现为发热，同时出现斑疹、丘疹、疱疹和结痂等皮肤改变，严重者可致白血病、恶性肿瘤、先天性或获得性免疫缺陷等患儿死亡[1-3]。而So-JIA是一种异质性极强的自身炎症性疾病[7]，各种微生物感染常是其触发因素。目前研究发现，甲型流感、风疹、乙肝病毒、细小病毒B19等病毒能誘发幼年特发性关节炎（JIA）[8-11]。其中BERKUN等[12]已证实细小病毒B19感染与So-JIA的发生及活动性有关。且患儿需长期服用激素、免疫抑制剂及生物制剂等治疗，因而成为水痘及其重症感染的高危人群。
　　 本研究回顾性分析2014年8月至2017年8月在郑州儿童医院就诊的3例So-JIA合并VZV感染的临床资料，发现3例患儿均未接种水痘疫苗，均有水痘接触史。给予抗病毒药物治疗后5～7 d临床治愈，未出现并发症，也未诱发其病情活动。其中病例1为难治性So-JIA，在感染水痘前So-JIA病程已13个月余，期间多次因感染及病情活动在郑州儿童医院住院治疗，反复调整治疗方案，感染水痘时处于病情活动期，给予静脉滴注阿昔洛韦后治愈，且在感染水痘前后除停用激素外，布洛芬和甲氨蝶呤的剂量未作调整，而其关节疼痛，及WBC、ESR、铁蛋白、IL-6等炎性指标持续缓解2个月余。推测病情短暂缓解可能与水痘感染有关，与AIHARA等[5]报道一致。 　　 动态检测3例患儿体内IL-2、IL-10表达水平发现，在感染水痘后1～2周，患儿血清IL-2表达水平降低，后逐渐升高，而IL-10则呈相反趋势。IL-2由Th1细胞表达分泌，用于促进细胞免疫反应，清除细胞内感染的病原体。而IL-10作为Th2分泌的经典成员，可抑制Th1细胞的分化，抑制IL-2的产生，并能抑制抗原特异的细胞增殖和分泌致炎性细胞因子[13-14];另有文献报道，水痘患者血清IL-2水平在急性期明显降低，而IL-10升高，两种细胞因子呈负相关，说明此时Th2型细胞相对占优势，而由Th1细胞介导的细胞免疫受抑制，机体抗病毒能力减弱[15-16]。So-JIA为Th1细胞占优势，3例患儿感染水痘后IL-2明显下降，而IL-10升高，结合其长期使用激素及免疫抑制剂，清除病毒的能力下降，停用激素，及时给予抗病毒等药物治疗，3例患儿均未诱发病情活动，现均已停药治疗So-JIA，门诊随访无复发。其中病例1随着水痘症状的恢复，其炎症指标及临床症状也有短暂缓解。有研究证实，水痘发病与Th1/Th2细胞功能失衡相关[16-17]。AIHARA等[5]认为，水痘导致So-JIA病情緩解可能与Th1细胞占优势的So-JIA发生了Th2漂移有关。因此，推测病例1病情活动短暂缓解后再次出现活动，可能与感染水痘导致Th细胞亚群漂移和失衡相关。
　　 目前，阿昔洛韦是用于治疗水痘感染首选的抗病毒药物，有口服和静脉注射两种常用的给药途径。本文的3例患儿均给予静脉注射阿昔洛韦后临床治愈。然而LEUVENINK等[4]报道22例感染水痘的风湿性自身炎症性疾病患儿仅12例应用阿昔洛韦或缬昔洛韦抗病毒治疗，然而有未给予任何抗病毒治疗10例患儿也未出现严重并发症而临床自愈。因此，需要大样本研究来验证抗病毒治疗对So-JIA感染水痘患儿的必要性。由于缺乏临床诊疗指南，风湿病患儿感染水痘期间，是否继续使用免疫抑制剂存在一定争议。WIEGERING等[18]报道2例应用免疫抑制剂的JIA患儿感染水痘后给予阿昔洛韦抗病毒治疗未出现并发症。但BRACAGLIA等[19]在一项关于25例4岁以下JIA患儿依那西普的安全性观察中发现2例患儿感染水痘，其中1例并发坏死性筋膜炎。而LEUVENINK等[4]对22例感染水痘的风湿性自身炎症性疾病等研究中发现，有10例患儿中断了甲氨蝶呤、激素、托珠单抗等药物治疗原发病，但2组患儿均有1～2例发生严重并发症，差异是否具有统计学意义，仍需大样本的研究。本文2例患儿停用激素，3例患儿均未停用甲氨蝶呤，且剂量也未做调整。甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，是JIA最常用的二线药物，每周口服1次，半衰期长，对水痘治疗未造成影响，也使患儿的原发病得到很好的序贯治疗。由于本研究样本量有限，有待多中心、大样本研究论证。
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　　收稿日期：2019-05-28;修回日期：2019-09-18
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