超声引导射频与微波消融治疗甲状腺微小乳头状癌的效果对比

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　　[摘要] 目的 探討超声引导下射频消融（RFA）治疗甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的效果，并分析其对患者应激反应的影响。 方法 选取2016年3月～2017年3月在浙江省湖州市中心医院确诊为PTMC患者97例，根据治疗方式不同将所有研究对象分为射频消融组（观察组，n = 45）和微波消融组（对照组，n = 52）。分别于术后第1、3、6、12个月超声随访，观察两组患者病灶体积大小变化，并比较两组患者术后并发症发生率及血清炎性因子[白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及C反应蛋白（CRP）]水平的变化。 结果 两组患者术后并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），均未出现严重并发症;术后随访期间未见原发灶局部复发或颈部淋巴结转移，超声提示两组患者术后1个月消融灶体积较术前增大，之后消融灶体积逐渐缩小，术后6、12个月，其体积明显缩小，与术前比较差异有统计意义（P < 0.05），各随访时间点两组消融灶体积大小及病灶体积缩小率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;两组患者术后24 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平均较术前升高（P < 0.05）;术后72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平基本恢复，与术前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者术后24 h和72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 超声引导下射频消融是治疗PTMC的一种有效、安全的方法。
　　[关键词] 甲状腺微小乳头状癌;射频消融;微波消融;应激
　　[中图分类号] R736.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（a）-0131-05
　　[Abstract] Objective To investigate the efficacy of ultrasound guided radiofrequency ablation （RFA） in the treatment of papillary thyroid microcarcinoma （PTMC） and to analyze the effect of RFA on the stress response of the patients. Methods From March 2016 to March 2017， 97 patients with PTMC were selected in Huzhou Central Hospital of Zhejiang Province. According to different treatment methods， all subjects were divided into RFA group （observation group， n = 45） and microwave ablation group （control group， n = 52）. Ultrasonic follow up was performed at 1， 3， 6 and 12 months after operation respectively， the lesion foci volume of patients was observed， and the incidence of postoperative complications， the levels of serum inflammatory factors [interleukin -6 （IL-6）， tumor necrosis factor -α （TNF-α） and C reactive protein （CRP）] were compared between the two groups. Results The total incidence complications after operation in the two groups was not statistically significant （P > 0.05）， and no serious complications occurred. No local recurrence or cervical lymph node metastases was found during the follow-up period， ultrasound showed that the volume of ablation in the two groups were increased at 1 month after operation， afterwards， the volume of the ablation range were gradually reduced. The volume decreased significantly at 6 and 12 months after operation， compared with before operation， the difference were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the volume reduction rate and volume of ablation foci between the two groups at each follow-up time point （P > 0.05）. Serum IL-6， TNF-α and CRP levels of the two groups were higher 24 h after surgery than before （P < 0.05）. The levels of serum IL-6， TNF-α and CRP levels recovered basically 72 h after surgery， with no statistically significant difference compared with that before surgery （P > 0.05）. There was no significant difference in the levels of serum IL-6， TNF-α and CRP levels between the two groups 24 h and 72 h after surgery （P > 0.05）. Conclusion Ultrasound guided RFA is an effective and safe method for the treatment of PTMC. 　　[Key words] Papillary thyroid microcarcinoma; Radiofrequency ablation; Microwave ablation; Stress
　　甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是较为常见的甲状腺部恶性肿瘤，其病灶直径≤1.0 cm，近年来高频超声的普及使得越来越多潜在的PTMC患者被发现，临床发病率呈逐年上升趋势[1-3]。虽然PTMC为恶性肿瘤，但是其病程发展缓慢，患者预后一般较好，治疗方案主要取决于肿瘤病灶性质和是否转移，目前临床主张PTMC患者手术切除或随访观察[4-5]。然而，常规外科手术切除术存在有创，以及术后需长期服用甲状腺替代药物等缺點，因此近年来发展的微创技术被越来越多的甲状腺患者所接受。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是微创主要技术之一，近年来应用超声引导下RFA治疗甲状腺结节引起学了者的广泛关注[6-8]。然而，目前探讨有关RFA治疗PTMC的疗效及其对患者术后应激影响的研究较为鲜少。因此，本研究将RFA应用于PTMC治疗，通过观察患者术后结节大小、并发症发生情况及血清炎性因子表达水平建立评价体系，探讨RFA治疗PTMC的效果及对患者应激反应的影响，并将RFA与微波消融疗法进行比较，现报道如下：
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2016年3月～2017年3月在浙江省湖州市中心医院（以下简称“我院”）经颈部超声检查高度怀疑为PTMC，并经细针穿刺活检证实病理组织类型为PTMC的患者97例。纳入标准：①结节最大直径≤1.0 cm，且经细针穿刺活检明确诊断为甲状腺乳头状癌;②单发结节;③术前声带检查正常，无声音嘶哑;④颈部无可疑转移性淋巴结;⑤心理负担较重，治疗意愿强烈且拒绝手术治疗者;⑥既往无放射性碘治疗或甲状腺手术史。排除标准：①颈部超声发现可疑转移性淋巴结;②不能耐受射频或微波消融治疗;③存在严重的凝血功能障碍。本研究经我院医学伦理委员会审批，术前详细告知患者及家属消融方法及可能出现的并发症，所有患者均签署知情同意书。
　　本研究共纳入97例患者，其中男40例，女57例，年龄25～63岁，平均（42.1±7.2）岁。根据患者意愿，将所有研究对象分为观察组（n = 45）和对照组（n = 52）。观察组患者行射频消融治疗，其中男16例，女29例;年龄27～63岁，平均（43.7±6.6）岁;肿瘤直径3～9 mm，平均（6.12±1.23）mm。对照组行微波消融治疗，其中男24例，女28例;年龄25～63岁，平均（40.5±7.8）岁;肿瘤直径3～9 mm，平均（6.21±1.16）mm。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
　　1.2 仪器与方法
　　1.2.1 仪器  超声检查使用Philips iU22型超声诊断仪，配备高频线阵探头（频率5～12 MHz）;射频消融采用LDRF-120s型多极射频消融仪（绵阳立德电子技术有限公司）、美国柯惠医疗Covidien冷循环射频消融单电极针;KY-2000型微波消融治疗仪（南京康友医疗科技有限公司，发射频率设置为2450 MHz，输出功率10～100 W）;SonoVue超声造影剂（意大利，Bracco公司）。
　　1.2.2 超声引导下消融  患者取仰卧位，患者颈部垫高过伸，充分暴露颈部，1%利多卡因逐层浸润局麻后常规消毒铺巾，应用超声对病灶位置进行定位，超声引导下开始结节消融。为防止癌细胞经针道扩散，病灶消融结束时对针道行快速消融处理。术后冰敷颈部30 min，并经彩色多普勒血流显像及超声造影评价消融是否完全，若结节消融不全则再次补加消融。术后观察1～2 h，确定患者生命体征平稳后安返病房。消融过程具体方法为：①观察组，超声引导下射频消融：超声引导射频针穿入病灶结节并固定消融针尖于结节中央部位，启动射频仪，设置射频仪起始输出功率为3～5 W，如患者无明显不适反应，缓慢增大功率（但不超过50 W），若患者消融过程中感明显不适，可适当降低功率或暂停消融，每个结节多角度消融3～5针。结节消融时间1～5 min，消融过程中超声实时观察射频针，可见随着消融时间延长，病灶强回声边界逐渐扩大，当结节完全被强回声覆盖时即停止消融，一般消融范围超过结节边缘1～2 mm。②对照组，超声引导微波消融治疗：超声定位病灶后，根据结节位置将利多卡因-盐酸氟哌卡因混合溶液注入甲状腺包膜周围，形成“液体隔离带”以避免消融时颈动脉及颈部神经热损伤。超声引导下将微波天线经皮穿刺轻柔送至结节内，功率设为30 W，消融时间40～160 s，对结节多点多面进行扩大消融，直至结节被强回声完全覆盖。
　　1.3 观察指标
　　1.3.1 记录术后并发症  术后随访两组患者并发症发生情况，并分别于术后1、3、6、12个月定期复查甲状腺相关激素：采集患者晨起空腹静脉血5 mL，采用电化学发光免疫法检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）。
　　1.3.2 超声定期复查结节大小  分别于术后1、3、6、12个月应用常规超声及超声造影观察消融灶内血供、消融结节体积大小及颈部有无可疑淋巴结转移。结节体积计算公式为V=πabc/6，a、b、c分别为结节的3个经线;结节体积缩小率=[（治疗前结节体积-随访时结节体积）/治疗前结节体积]×100%。
　　1.3.3 测定创伤应激指标  分别于术前、术后24 h及术后72 h抽取患者肘静脉血5 mL，静置后离心10 min（2000 r/min），之后取上清保存于-80℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中创伤炎性因子水平，包括：白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及C反应蛋白（CRP）。ELISA试剂盒均购自英国Abcam公司，操作过程遵照说明书。 　　1.4 统计学方法
　　应用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两独立样本间比较采用t检验，不同随访时间点的消融结节体积大小采用单因素方差分析;两组患者术后并发症发生情况比较采用连续性校正χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组术后并发症比较
　　两组患者术后均未见喉返神经、大血管、食管损伤等所致的严重并发症。对照组术后5例患者（9.61%）麻醉效用消失后颈部轻微疼痛，1例患者（1.92%）术后发声困难，2周内自行恢复正常;消融组术后1例患者（2.22%）声音嘶哑，1周后自行恢复，1例患者（2.22%）颈部穿刺部位轻度皮肤红肿，经抗炎治疗3 d后恢復正常，4例患者（8.89%）术后颈部轻微疼痛，可忍受。手术1个月后随访甲状腺激素水平，两组患者T3、T4和TSH水平均保持正常。两组术后并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
　　2.2 两组超声随访结果比较
　　术后超声造影检查，两组患者消融灶内未见造影剂灌注，术后消融区与周边甲状腺实质分界清楚。术后1个月，两组患者消融灶体积较术前体积增大（P < 0.05），之后消融灶体积逐渐缩小（图1，封四），术后6、12个月体积缩小，与术前比较差异有统计意义（P < 0.05）;两组患者各随访时间点消融灶体积大小比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。术后第1、3、6、12个月术后体积缩小率分别为（-74.07±7.89）%、（2.22±9.12）%、（57.77±16.74）%和（89.62±7.75）%，各个随访时间点病灶体积缩小率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见图2。观察组及对照组随访期间均未见原发灶局部复发或颈部可疑淋巴结转移。
　　
　　2.3 两组患者手术前后血清炎性因子水平比较
　　两组患者术后24 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平均较术前升高（P < 0.05）;术后72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平基本恢复，与术前比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者术后24 h和72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
　　3 讨论
　　RFA原理是利用射频电极产生高频交流电引起电场震荡，促发组织内离子高速震荡、摩擦，局部产生的大量热量使组织内细胞凝固、变性和坏死，从而达到肿瘤治疗的目的[9-10]。RFA作用病灶具有精准、侵袭性小、安全性高以及微创等优点，最早应用于动物肝脏组织，随后逐渐被应用于骨骼、肝、肾等脏器疾病的治疗[11-13]，近年来应用RFA治疗甲状腺疾病成为研究热点[14]。目前临床普遍肯定了RFA对甲状腺良性结节的治疗价值，然而对于RFA是否适合甲状腺癌的治疗尚存有争议，有学者认为对于某些低危微小癌患者，RFA可能成为外科手术切除的替代疗法[15-17]。PTMC是一种典型的低危微小癌，人群患病率较高[18]，为全面了解RFA对RTMC的治疗效果，本研究在前人研究的基础上进一步探讨了RFA对患者应激的影响，并与微波消融疗法进行比较。
　　目前，有多项研究RFA对甲状腺微小癌的治疗效果进行了探讨，均证实RFA对于微小癌治疗的有效性和安全性。田海英等[19]应用RFA治疗18例（22枚）甲状腺微小癌患者并进行随访，发现术后结节体积显著缩小，随访期间有20枚结节基本消失，未发现患者可疑淋巴结转移及其他严重并发症。朱佳琳等[20]对11例PTMC患者行RFA治疗，定期随访1年后发现3例病灶完全消失，整体体积减小率约为65.62%，患者均未出现局部复发及转移征象。本研究于RFA术后1个月随访，发现病灶体积反而较术前增大，术后3个月时病灶体积较术前变化并不明显。这可能是由于术中采取扩大消融术致消融后区域较原始病灶大，此外坏死细胞引起周围组织炎性反应及局部组织水肿，导致超声下消融灶体积较原始病灶体积大。随后机体自身巨噬细胞吞噬系统发挥吞噬、清除坏死组织机制，随着坏死组织被吸收，消融灶体积逐渐缩小甚至消失。研究随访至术后6、12个月时，观察组病灶体积显著低于术前病灶体积（P < 0.05）。研究发现RFA和微波消融疗法对患者病灶体积减小改变的作用基本相同，差异无统计学意义（P > 0.05），且两组患者术后随访期间均未发现严重的并发症及可疑淋巴结转移征象，结果与朱佳琳等[20-21]研究相一致。证实RFA和微波消融对治疗PTMC安全、有效。当然，由于本研究仅随访至术后1年，RFA对PTMC的长期疗效还有待进一步的长期追踪随访。
　　机体受刺激后会自发产生应激反应，短暂、轻度的应激反应有助于机体自我防御和保护，以抵抗刺激的损伤作用;然而，应激反应过于强烈或持久可能使机体长期处于高压状态，导致机体出现全身炎症反应综合征并多器官损伤[22]。RFA消融过程中可刺激机体神经-内分泌及免疫系统，触发应激反应，及时了解术后应激反应程度对患者预后评估和及时干预具有重要意义。TNF-α、IL-6及CRP等指标对反应机体氧化损伤较为敏感，一般在细胞生物膜受到氧自由基攻击后水平升高[23]。IL-6主要由单核细胞和T细胞产生，是介导应激反应中最重要的炎症介质之一，与组织损伤程度紧密相关。TNF-α主要由巨噬细胞产生，可介导组织损伤及细胞免疫，创伤后可引TNF-α合成及释放增加，是反映机体损伤及应激程度的重要指标。CRP是一种急性反应蛋白，对组织损伤较为敏感，其水平与机体炎症、损伤程度呈正比。本研究检测了PTMC患者术前、术后血清中上述炎性因子水平，用以评估患者体内应激反应的强弱。研究发现术后24 h两组患者TNF-α、IL-6及CRP水平均较术前增高（P < 0.05），说明RFA及微波消融术虽是微创手术，但仍会刺激机体产生炎性因子，促发炎性反应。术后72 h上述炎性因子水平下降，并且与术前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示RFA及微波消融所导致的应激反应程度轻微，可较快恢复至术前状态，安全性较高。 　　综上所述，超声引导下射频消融是治疗PTMC的有效方法，可明显缩小PTMC病灶体积，术后机体虽产生一定程度的应激反应，但可较快恢复，安全性较高，且对患者造成的损伤较小，尤其对年龄较大等难以耐受外科手术切除治疗的PTMC患者是较为理想的治疗手段。
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　　（收稿日期：2018-07-30  本文编辑：封   华）
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