血清25-羟维生素D与老年人跌倒骨折关系的研究进展

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　　[摘要]我国已进入人口老龄化快速发展阶段，跌倒是老年人常见的意外事件，跌倒后伴有骨折者可达12%。维生素D（Vit D）不仅可以调节人体钙磷代谢和维持机体的骨密度，而且对老年人的平衡力和肌力也会产生重要影响;低Vit D老年人群补充Vit D可以改善其平衡能力及肌力，从而减少跌倒的发生。血清25-羟维生素D[25（OH）D]是临床上可供检测的能够反映机体Vit D代谢情况及营养状况的最佳指标，本文对25（OH）D与老年人平衡能力、肌力和跌倒的关系进行综述。
　　[关键词]老年人;跌倒;25-羟维生素D
　　[中图分类号] R681          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）9（a）-0025-04
　　Research progress on the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D and fallen fracture in the elderly
　　PAN Wei   SHI Shao-hui
　　Department of Orthopaedic Trauma， Aviation General Hospital， Beijing   100012， China
　　[Abstract] China has entered a rapid developing stage of population aging. Falls， 12% of which are accompanied by fractures， are common accidents for the elderly. Vitamin D （Vit D） can not only regulate calcium and phosphorus metabolism and maintain bone mineral density， but also have an important impact on the balance and muscle strength of the elderly. Vit D supplementation may improve the balance and muscle strength of the elderly people who lack Vit D， thus reducing the occurrence of falls. Serum 25-hydroxy vitamin D （25[OH]D） is the best clinical indicator to reflect the metabolism and nutritional status of Vit D. This article reviews the relationship between 25（OH） D and balance ability， muscle strength and falls in the elderly.
　　[Key words] The elderly; Falls; 25-hydroxy vitamin D
　　我国已经进入人口老龄化快速发展阶段，预计2020年我国60岁以上的老年人口将达到2.43亿[1]。跌倒是老年人常见的意外事件，30%～60%的60岁以上老年人1年内有1次以上跌倒事件发生[1]。老年人跌倒是一个全球性问题，且风险存在地区差异，日本的老年人每年跌倒的发生率约为20%，美国为22%～34%[2];我国每年约有28.6%伴有骨质疏松的老年人发生跌倒，其中跌倒>2次的占10.9%[3]，跌倒后伴有骨折者可达12%[4]。老年人跌倒骨折会带来严重的社会问题，2012年我国疾病监测系统死因监测结果显示，≥65岁的老年人跌倒死亡率为45.72/100 000，因跌倒发生的死亡是≥65岁人群因伤害致死的第一位死因，其中大部分由骨折带来的并发症引起，占该人群因伤害死亡总数的29.85%[5]。
　　老年人跌倒与许多因素相关，比如较差的身体状况、视力障碍、糖尿病、脑卒中、帕金森病、老年痴呆、认知能力下降、抑郁、平衡能力和肌力下降以及一些药物的使用（比如镇静药）等，其中平衡能力和肌力下降是跌倒发生的两个重要因素[4]。传统观点认为，维生素D（Vit D）的主要作用是调节人体钙磷平衡和维持骨密度，通过提高骨的强度对抗跌倒损伤暴力以预防骨折[4]。但最近研究发现，Vit D对老年人平衡力和肌力方面也起到重要作用[6-9]，可预防老年人跌倒的发生。在这些研究中，血清25-羟基维生素D[25（OH）D]作为重要化验指标，用来反映机体Vit D的代谢情况及营养状况。
　　1 25（OH）D与Vit D缺乏症
　　Vit D为固醇类衍生物，是环戊烷多氢菲类化合物，体内的Vit D可由维生素D原（provitamind）经270～300 nm紫外线照射后由7-脱氢胆固醇开环生成，也有少部分Vit D是从食物中直接吸收。在肝脏内生成的25（OH）D是体内Vit D的主要储存形式，25（OH）D可以在腎脏内羟化激活为具有生物活性的1，25-二羟基维生素D[1，25-（OH）2D]。Vit D的分解代谢主要场所在肝内，其代谢物被排入胆汁中。绝大多数Vit D及代谢产物在血液循环中的半衰期很短，因而很少引起临床注意。前Vit D的半衰期不足24 h，人体内最有生理活性的Vit D循环代谢物1，25-（OH）2D3的半衰期仅4～15 h，只有25（OH）D的半衰期长达21～30 d;1，25-（OH）2D在循环中浓度为pmol/L级单位，而25（OH）D在循环中浓度为nmol/L级单位，检测精度更高。出于25（OH）D上述两个特点，临床上多通过检测血清25（OH）D的浓度来反映机体Vit D代谢的情况，此指标也是反映机体Vit D营养状况的最佳指标。 　　机体Vit D营养状况受遗传、种族、年龄、性别、肤色、地域、季节、饮食营养、生活方式和疾病状况等多种因素影响。中国是一个幅员辽阔的多民族国家，从既往不同地区和人群的Vit D状况报道来看，在中国人群中，Vit D缺乏症普遍存在，即使在日光充沛的南方地区亦是如此;老年人和孕妇更是Vit D缺乏症的高危人群[11]。对于Vit D缺乏症的诊断既往有不同的标准：如果采用25（OH）D<50 nmol/L（20 ng/ml）定义为Vit D缺乏症，多数地区报道Vit D缺乏症的发生率>60%;如果采用25（OH）D<75 nmol/L（30 ng/ml）定义Vit D缺乏症，则多数地区报道Vit D缺乏症发生率>90%[10]。对国内多地区的大样本调查研究显示，选择25（OH）D在50 nmol/L作为骨骼健康相关的Vit D临界值相对合适，故我国国内血清25（OH）D水平高低划分办法为：<30 nmol/L为Vit D缺乏，30～50 nmol/L为Vit D不足，>50 nmol/L为Vit D充足[11-14]。
　　2 25（OH）D水平与平衡能力
　　传统观念认为Vit D的主要作用是调节人体钙磷代谢和维持机体的骨密度[15]。随着最近研究的日益深入，对Vit D的认识已从传统的钙磷调节剂演变为一种开环的甾体激素，在机体发挥着多种生理作用，其在心血管系统、中枢神经系统、免疫系统和生殖系统等多系统中的影响不断得到证实，而且对老年人的平衡力和肌力方面也起到重要作用[15-16]。Dhesi等[17]2002年报道，机体血清25（OH）D水平和身体的姿势稳定性及反应时间有相关性，由此推测Vit D可能是通过改善肌肉和中枢神经系统的功能来改善机体平衡能力的。Bischoff-Ferrari等[18]2006年选取60例老年人进行跌倒和平衡能力关系的研究实验，平衡能力的测量包括双腿站立试验，坐下、站起试验以及身体角度转换程度、速度的测量。该组患者的年龄为65～97岁，平均85岁，血浆血清25（OH）D偏低。试验组人群每天服用1200 mg钙剂和800 IU的Vit D，对照组每天单用1200 mg的钙剂，进行3个月随访，结果证实了低Vit D与姿势平衡和动态平衡下降有关，是老年人跌倒的一个高危因素。在此研究基础上，有的学者进一步实验探讨Vit D和钙剂的补充是否通过影响姿势平衡和动态平衡从而影响跌倒的发生，Dhesi等[19]对有跌倒史、血清25（OH）D≤12 mg/L的≥65岁的老年人给予补充Vit D或安慰剂，机体血清25（OH）D提高后可以改善老年人的生理功能、平衡能力、反应时间、身体摇晃，从而减少跌倒。老年人补充Vit D后比对照组跌倒的发生率降低了60%，且约有22%的跌倒降低效果可以用姿势平衡的改善来解释，14%可以用动态平衡的改善来解释。可见Vit D对老年人的机体平衡力起到重要调节作用，提高低25（OH）D老年人的血清25（OH）D水平可有效改善其平衡力。
　　3 25（OH）D水平与肌力
　　Vit D受体（VDR）广泛分布于机体组织和细胞中，除了传统的Vit D靶器官如骨骼、骨骼肌外，还存在于机体的非经典靶器官中如甲状腺、平滑肌、心肌、免疫组织细胞、脑、肝脏、肺、结肠、生殖腺、前列腺、恶性肿瘤细胞等[20]。Vit D主要通过其受体介导发挥生物学作用。2001年Bischoff-Ferrari等[18]首次在人类骨骼肌中检测到VDR。Vit D对肌肉组织作用的分子学机制包括非基因作用机制和基因作用机制。基因作用包括：Vit D与肌肉细胞核受体结合后，在视黄醇类X受体的辅助下，VDR与靶基因上的VDR反应元件结合，调节其转录活性，引起肌纤维的增殖分化相关蛋白质的合成，从而增加机体肌力。老年人皮肤合成Vit D的能力仅为青年人的1/3，并且肾脏生成活性1，25-（OH）2D3能力随肾功能的减退而逐渐降低，因此伴随着年龄的增长，肌肉组织中的肌肉纤维的面积逐渐减少，肌力降低。非基因作用机制包括：1，25-（OH）2D与膜受体和（或）移位到细胞表面的细胞核受体结合，激活细胞第二信使或蛋白激酶C，进而激活信号传导途径，影响肌肉的增殖和分化，促进肌肉收缩。Vit D对骨骼肌肉健康的作用，随着增龄所致的VDR数量减少而下降，而Vit D缺乏造成的继发甲状旁腺功能亢进进一步间接影响肌肉的功能。Boudville等[21]的研究显示，低血清25（OH）D与低体重或肌力存在正相关。低水平的血清25（OH）D会增加老年人握力下降和骨骼肌肌量减少的发生风险。一项针对荷兰>65岁、血清25（OH）D水平<20 nmol/L老年人的研究发现：3年内该部分群体出现明显的机体功能下降，血清25（OH）D水平<20 nmol/L与机体功能减弱具有独立相关性[22]。
　　4 25（OH）D水平与跌倒骨折
　　长期以来研究认为老年人肌力和平衡功能下降导致跌倒与体内血清25（OH）D水平有关[9]，故临床上一直提倡对老年人补充Vit D，以维护和改善其肌肉骨骼健康。Vit D缺乏癥的补充治疗应该根据患者病情状况，同时结合Vit D制剂和剂型等进行。根据中国营养学会的观点：≥65岁的老年人，Vit D推荐摄入量为每日15 μg（600 IU）。为满足体内Vit D水平，可耐受最高摄入量（μl）达到每日50 μg（2000 IU）。近期在补充Vit D对老年人跌倒的影响的研究中，有的专家得出补充Vit D可以改善肌力从而减少跌倒的结论[23-24]，而有的专家认为补充Vit D在老年人防跌倒的发生风险上没有明显差异[25]。
　　Uusi-Rasi等[9]将387名居家老年女性根据平均血清25（OH）D水平分为四组，发现25（OH）D水平最高组比最低组跌倒率低40%，据此他们认为血清25（OH）D水平可能影响个体的跌倒风险，并建议补充Vit D以预防跌倒。Annweiler等[26]通过荟萃分析系统回顾和定量分析了血清25（OH）D浓度与跌倒之间的关系，发现跌倒者的25（OH）D浓度低于非跌倒者，尤其是25（OH）D<20 ng/ml的人群。Smith等[27]对>65岁的老年女性通过随机双盲对照试验研究发现，补充Vit D对跌倒的影响呈U型曲线：补充低剂量（400、800 IU）Vit D对跌倒的影响较少，补充中等剂量（1600、2400、3200 IU）VitD可以显著降低跌倒风险，而高剂量维生素D（4000、4800 IU）与安慰剂相比不降低跌倒风险;跌倒的最大下降率对应的血清25（OH）D浓度区间为32～38 ng/ml（80～95 nmol/L），而随着25（OH）D浓度超过40～45 ng/ml（100.0～112.5 nmol/L），跌倒率反而增加。此外，维生素D试验的荟萃分析显示，当基线血清25（OH）D浓度>40 nmol/L时，对骨密度或骨折风险没有影响，每天维生素D3需求量在400～800 IU[28]。Reid等[29]的研究则表明700～800 IU/d的口服Vit D补充剂似乎可以降低门诊或住院老年人的髋关节和任何非椎骨骨折的风险。口服400 IU/d的Vit D则不足以预防骨折。 　　相反的，Bolland等[30]通过Vit D与跌倒的关系分析结果中得出：补充Vit D时无论是否添加钙剂，都不会减少跌倒。此外该研究还提示补充Vit D对预防老年人跌倒骨折及增加骨密度的影响作用不明显[31]。Shea等[32]在一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，将100名社区老年男性和>60岁的女性分为干预组（每天800 IU维生素D3）和安慰剂组，基线血清25（OH）D水平为（20.2±6.7）ng/ml，干预组平均血清25（OH）D为（32.5±5.1）ng/ml，对照组为（19.8±7.3）ng/ml，两组的下肢力量、功能和肌肉量均无明显差异。补充Vit D预防老年人跌倒的效果，诸多文献有不同报道，可能与受试老年人本身血清25（OH）D水平差异有关，因此推测在低25（OH）D的老年人群中，补充Vit D可以改善肌力及平衡能力，从而降低跌倒的发生风险;而对于血清25（OH）D水平正常的老年人来说，补充Vit D来预防跌倒的意义还需要进一步探讨。
　　5小结
　　随着人口老龄化的加剧，跌倒骨折老年人越来越多，但目前国内有关血清25（OH）D水平与老年人跌倒及骨折关系的高质量临床研究资料较少，且多根据指南补充Vit D后的随访得出结果。对于老年人跌倒前血清25（OH）D的基础水平、老年人跌倒骨折是骨质疏松引起还是与低25（OH）D水平致肌力及平衡力水平降低有关等问题尚缺乏详尽报道，需要进一步实验研究。
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　　（收稿日期：2019-03-15  本文編辑：闫  佩）
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